肾脏与造血干细胞联合移植治疗终末期肾病的可行性初步研究

试验设计 这是一项结合人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的同胞造血干细胞和肾移植的开放标签可行性研究。 该研究将在苏黎世大学医院进行。 试点研究将包括 5 至 8 名捐赠者和 5 至 8 名接受者。 我们预计 5 名接受者中有 4 名应在 6-12 个月时停止免疫抑制治疗。

研究方案

1. 移植前的非研究特定干预措施 将根据苏黎世大学医院移植中心既定的活体供体肾脏和造血干细胞移植内部指南筛选供体和受体。

2. 移植前针对研究的特定干预措施

   • 治疗医师将告知潜在候选人有关这项研究的信息。 感兴趣的患者将被告知有关研究方案、潜在益处和风险的详细信息。 患者将有足够的时间来决定参加这项研究或接受标准移植，阅读并签署知情同意书。
   • 全淋巴照射：为了优化全淋巴照射计划，将在治疗前 2-4 周进行映射 CT，并在肾移植后第 1 天重复一次。
   • 抽血确定嵌合体。
   • 接受者将在开始预处理方案之前接受一次白细胞去除术，以便为未来的科学研究储存细胞。
   • 将根据苏黎世大学医院干细胞移植中心的标准方案通过白细胞分离术在供体中进行干细胞动员和分离
   • 根据苏黎世大学儿童医院认证血液学实验室的 SOP，使用磁激活细胞分选 (MACS) 技术通过阳性选择（CD34+ 细胞）从外周血白细胞中分离供体来源的造血祖细胞。 CD34 阴性细胞将通过荧光激活细胞分选 (FACS) 进行分析，以确定 CD3 阳性细胞的数量。 干细胞和流出物将被冷冻，直到根据标准操作程序 (SOP) 在苏黎世大学医院的干细胞移植中心进行移植。
   • 由于辐射可能会降低生育能力，因此将向男性接受者提供在移植前保存精子的可能性。

3. 感应协议

   • 肾移植（第 0 天）
   • 将在移植后第 1 天进行 CT 扫描，以获得正确的辐射方案最终计划。
   • 免疫抑制：在肾移植后的第一周内，接受者将接受标准免疫抑制治疗，包括甲基强的松龙、泼尼松、吗替麦考酚酯和环孢菌素 A。
   • 此外，患者将接受以下治疗：

   兔抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)：Thymoglobuline® 1.5 mg/kg；从第 0 天到第 4 天每天注射 5 次。

   总淋巴照射：对膈上淋巴结、胸腺、膈下淋巴结和脾各进行10次120厘戈里（cGy）（总剂量12 Gy）；从第 1 天到第 11 天，每天服用 10 剂。

   • 造血干细胞移植（肾移植后第 11 天）：输注分离的 CD34+ 造血祖细胞（≥10x10^6 个细胞/kg）此外，患者将从 CD34- 部分接受 1x10^6 个 CD3+ T 细胞/kg 体重促进造血祖细胞的植入（T细胞反加）

4. 免疫抑制和抗微生物预防

   • 甲泼尼龙：在移植后的头几天，类固醇会迅速减量。 所有患者将在第 14 天停用类固醇。
   • 霉酚酸酯：每天 2 克，从第 11 天开始（干细胞移植后 4 至 6 小时），干细胞移植后 1 个月停药。
   • 环孢菌素A：

前 3 个月：全血通过水平 (C0) 250-300 µg/ml

第 3-6 个月：如果满足以下条件，环孢素将在大约 6 个月时逐渐减量并停用：

• 持续嵌合状态至少 180 天
• 没有排斥反应的临床症状
• 协议活检显示没有急性或慢性排斥的证据
• 没有移植物抗宿主病的临床症状
• 抗微生物预防：

阿莫西林/克拉维酸 2.2 g 术前磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶 6 个月 缬更昔洛韦：a) 低风险 (D-R-) - 无预防； b) 中度风险 (R+) - 用缬更昔洛韦 450mg 每天一次进行预防，在移植后 1 个月后开始； c) 高风险 (D+R-) - 用缬更昔洛韦 450mg 每天一次进行预防，移植后立即开始。

5 术后监测

• 根据当地惯例，捐赠者和接受者将在肾科门诊接受终生随访。 在免疫抑制逐渐减量期间和免疫抑制停止后的头几个月，将密切监测肾功能，以便及早发现排斥反应。 因此，要参与研究，患者必须同意每周进行一次肌酐检测，这也可能由患者的家庭医生进行。
• 移植物抗宿主病将在每次定期访问时进行临床监测，并通过肝功能测试进行测量。
• 捐赠者将被纳入干细胞捐赠者和活体肾脏捐赠者的控制程序，作为常规移植程序（国家活体肾脏和干细胞捐赠者登记处）
• 定期评估外周血嵌合体水平
• 肾同种异体移植物活检将在移植后 6 个月（停用环孢素 A 之前）和 1 年进行
• 免疫重建将通过外周血白细胞的 FACS 和其他体外功能测定进行分析。
• 在 1、2、6、12、18 和 24 个月后，将在体外测定中测量功能性免疫耐受性。 这些额外的测试具有科学意义，但不会影响临床患者管理。
• 将在瑞士移植队列研究 (www.stcs.ch) 的背景下常规评估生活质量
• 常规移植后定期监测癌症发展（皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌）。

受试者参与和随访的持续时间 该试验的活跃部分将在移植前约 2 个月开始，一直持续到移植后 2 年。 将在移植后至少 2 年内收集与研究相关的数据。 在常规临床随访中，将无限期地跟踪所有受试者的移植物和患者存活率。