Pilotgennemførlighedsundersøgelse af kombineret nyre- og hæmatopoietisk stamcelletransplantation for at helbrede slutstadiet af nyresygdom

Forsøgsdesign Dette er et åbent gennemførlighedsstudie af kombineret humant leukocytantigen (HLA)-matchet søskendehæmatopoietisk stamcelle- og nyretransplantation. Undersøgelsen vil blive udført på universitetshospitalet i Zürich. Pilotundersøgelsen vil omfatte 5 til 8 donorer og 5 til 8 modtagere. Vi forventer, at 4 ud af 5 modtagere skal være ude af immunsuppressiv behandling efter 6-12 måneder.

Studieprotokol

1. Ikke-undersøgelsesspecifikke interventioner før transplantation Donor og modtagere vil blive screenet i henhold til de etablerede interne retningslinjer for levende donor nyre- og hæmatopoietisk stamcelletransplantation af transplantationscentret på Universitetshospitalet Zürich.

2. Studiespecifikke interventioner før transplantation

   • Potentielle kandidater vil blive informeret om denne undersøgelse af den behandlende læge. Interesserede patienter vil blive informeret i detaljer om undersøgelsesprotokollen, de potentielle fordele og risici. Patienten vil have tilstrækkelig tid til at beslutte sig for at deltage i denne undersøgelse eller at gennemgå standardtransplantation, til at læse og synge formularen til informeret samtykke.
   • Total lymfoid bestråling: for den optimale planlægning af den totale lymfoide bestråling vil en kortlægnings-CT blive udført 2-4 uger før behandling og gentaget på dag 1 efter nyretransplantation.
   • Blodudtagning til etablering af kimærismebestemmelse.
   • Modtageren vil gennemgå én leukafereseprocedure, før konditioneringsbehandlingen påbegyndes, for at samle celler til fremtidige videnskabelige undersøgelser.
   • Stamcellemobilisering og isolering i donoren ved leukaferese vil blive udført i henhold til standardprotokollerne fra stamcelletransplantationscentret på universitetshospitalet Zürich
   • Donor-afledte hæmatopoietiske progenitorceller vil blive isoleret fra perifere leukocytter ved positiv selektion (CD34+ celler) ved hjælp af Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS) teknologien i henhold til SOP'er fra det certificerede hæmatologiske laboratorium på University Children's Hospital Zürich. CD34-negative celler vil blive analyseret ved fluorescensaktiveret cellesortering (FACS) for at bestemme mængden af ​​CD3-positive celler. Stamceller og gennemstrømning vil blive frosset indtil transplantationen i henhold til standard operationsprocedure (SOP) på stamcelletransplantationscentret på Universitetshospitalet Zürich.
   • Da bestråling kan reducere fertiliteten, vil muligheden for sædkonservering før transplantation blive tilbudt mandlige modtagere.

3. Induktionsprotokol

   • Nyretransplantation (dag 0)
   • En CT-scanning vil blive udført på dag 1 efter transplantationen for at få en korrekt endelig plan for bestrålingsprotokollen.
   • Immunsuppression: i de første uger efter nyretransplantation vil modtagerne blive behandlet med standard immunsuppression, herunder methylprednisolon, prednison, mycophenolatmofetil og cyclosporin A.
   • Derudover vil patienten blive behandlet med:

   Kanin anti-thymocyt globulin (ATG): Thymoglobulin® 1,5 mg pr. kg; 5 daglige injektioner fra dag 0 til dag 4.

   Total lymfoid bestråling: 10 doser af 120 centigray (cGy) (samlet dosis 12 Gy) hver til de supradiaphragmatiske lymfeknuder, thymus, subdiaphragmatiske lymfeknuder og milt; 10 daglige doser fra dag 1 til dag 11.

   • Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (dag 11 efter nyretransplantation): Infusion af isolerede CD34+ hæmatopoietiske progenitorceller (≥10x10^6 celler/kg) Derudover vil patienterne modtage 1x10^6 CD3+ T-celler/kg kropsvægt fra CD34-fraktionen til fremme engraftment af hæmatopoietiske progenitorceller (T-celle add-back)

4. Immunsuppression og antimikrobiel profylakse

   • Methylprednisolon: steroider vil blive hurtigt nedtrappet i løbet af de første dage efter transplantationen. Alle patienter vil være fri for steroider på dag 14.
   • Mycophenolatmofetil: 2 g pr. dag, startet på dag 11 (4 til 6 timer efter stamcelletransplantation) og seponeret 1 måned efter stamcelletransplantation.
   • Cyclosporin A:

Første 3 måneder: fuldblod gennem niveau (C0) 250-300 µg/ml

Måned 3-6: Cyclosporin vil blive nedtrappet og seponeret efter ca. 6 måneder, hvis følgende kriterier vil være opfyldt:

• Vedvarende kimærisme i mindst 180 dage
• Ingen kliniske tegn på afvisning
• Protokolbiopsi viser ingen tegn på akut eller kronisk afstødning
• Ingen kliniske tegn på graft versus host sygdom
• Antimikrobiel profylakse:

Amoxicillin/clavulansyre 2,2 g præoperativt Sulfamethoxazol/Trimethoprim i 6 måneder Valganciclovir: a) lav risiko (D-R-) - ingen profylakse; b) mellemrisiko (R+) - profylakse med valganciclovir 450 mg én gang dagligt, startende efter 1 måned efter transplantation; c) høj risiko (D+R-) - profylakse med valganciclovir 450 mg én gang dagligt, startende umiddelbart efter transplantation.

5 Postoperativ overvågning

• Donor og modtager vil blive fulgt livslangt i ambulatoriet på nefrologisk afdeling i henhold til lokal praksis. Under immunsuppression vil nedtrapning og i de første måneder efter immunsuppression blive overvåget nøje for en tidlig påvisning af afstødningsepisoder. For at deltage i undersøgelsen skal patienten derfor acceptere en ugentlig kreatinintest, som også kan udføres af patientens familielæge.
• Graft versus host sygdom vil blive overvåget klinisk ved hvert regelmæssigt besøg samt ved måling af leverfunktionstest.
• Donoren vil blive inkluderet i kontrolprogrammet for stamcelledonorer og levende nyredonorer som for almindelige transplantationsprocedurer (nationale registre for levende nyre- og stamcelledonorer)
• Kimærisk niveau i perifert blod vil blive vurderet regelmæssigt
• Nyre allograft biopsier vil blive udført 6 måneder (før seponering af ciclosporin A) og 1 år efter transplantation
• Immunrekonstitution vil blive analyseret ved FACS af perifere blodleukocytter og yderligere funktionelle assays in vitro.
• Funktionel immunologisk tolerance vil blive målt i in vitro-assays efter 1, 2, 6, 12, 18 og 24 måneder. Disse yderligere tests er af videnskabelig interesse, men vil ikke påvirke klinisk patientbehandling.
• Livskvalitet vil blive vurderet som rutinemæssigt udført i forbindelse med den schweiziske transplantationskohorteundersøgelse (www.stcs.ch)
• Regelmæssig overvågning for kræftudvikling som udført efter konventionel transplantation (hudkræft, brystkræft, prostatacancer).

Varighed af forsøgspersonens deltagelse og opfølgning Den aktive del af dette forsøg begynder ca. 2 måneder før transplantationen og fortsætter indtil 2 år efter transplantationen. Studierelaterede data vil blive indsamlet i minimum 2 år efter transplantationen. Alle forsøgspersoner vil blive fulgt på ubestemt tid for transplantat- og patientoverlevelse i rutinemæssig klinisk opfølgning.