Kísérleti megvalósíthatósági tanulmány a végstádiumú vesebetegség gyógyítására szolgáló kombinált vese- és vérképzőszervi őssejt-transzplantációról

Próbatervezés Ez egy nyílt elrendezésű megvalósíthatósági tanulmány a kombinált humán leukocita-antigénnel (HLA) illesztett vérképző őssejt- és vesetranszplantációról. A vizsgálatot a zürichi egyetemi kórházban végzik majd. A kísérleti tanulmányban 5-8 donor és 5-8 recipiens vesz részt. Várakozásaink szerint 6-12 hónapos korban 5-ből 4-nek ki kell hagynia az immunszuppresszív kezelést.

Vizsgálati protokoll

1. Nem vizsgálatspecifikus beavatkozások transzplantáció előtt A donorokat és a recipienseket a Zürichi Egyetemi Kórház Transzplantációs Központjának élő donoros vese- és vérképzőszervi őssejt-transzplantációra vonatkozó belső irányelvei szerint szűrjük.

2. Vizsgálatspecifikus beavatkozások transzplantáció előtt

   • A potenciális jelölteket erről a vizsgálatról a kezelőorvos tájékoztatja. Az érdeklődő betegek részletes tájékoztatást kapnak a vizsgálati protokollról, a lehetséges előnyökről és kockázatokról. A páciensnek elegendő ideje lesz eldönteni, hogy részt vesz-e ebben a vizsgálatban, vagy átesik-e a szokásos transzplantáción, elolvassa és elénekelje a beleegyező nyilatkozatot.
   • Teljes limfoid besugárzás: a teljes limfoid besugárzás optimális megtervezéséhez a terápia előtt 2-4 héttel térképező CT-t végzünk, amelyet a vesetranszplantációt követő 1. napon megismételünk.
   • Vérvétel a kimérizmus meghatározásához.
   • A kondicionáló kezelés megkezdése előtt a recipiens egy leukaferézis-eljáráson esik át, hogy a sejteket a jövőbeni tudományos vizsgálatokhoz elhelyezze.
   • Az őssejt-mobilizációt és a donor leukaferézissel történő izolálását a Zürichi Egyetemi Kórház Őssejt-transzplantációs Központjának szabványos protokollja szerint hajtják végre.
   • A Zürichi Egyetemi Gyermekkórház minősített hematológiai laboratóriumának SOP-ja szerint a donor eredetű hematopoietikus progenitor sejteket pozitív szelekcióval (CD34+ sejtek) izolálják a perifériás leukocitákból a Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS) technológiával. A CD34 negatív sejteket Fluorescence-Activated Cell Sorting (FACS) segítségével elemezzük a CD3 pozitív sejtek mennyiségének meghatározására. A Zürichi Egyetemi Kórház őssejt-transzplantációs központjában az őssejt-átültetésig lefagyasztják az őssejteket és az átáramlást a standard műtéti eljárás (SOP) szerint.
   • Mivel a besugárzás csökkentheti a termékenységet, a transzplantáció előtti spermiumkonzerválás lehetőségét felajánlják a férfi recipienseknek.

3. Indukciós protokoll

   • Veseátültetés (0. nap)
   • Az átültetést követő 1. napon CT-vizsgálatot végeznek a besugárzási protokoll helyes, végleges tervének meghatározásához.
   • Immunszuppresszió: a veseátültetést követő első hetekben a recipienseket standard immunszuppresszióval kezelik, beleértve a metilprednizolont, prednizont, mikofenolát-mofetilt és ciklosporin A-t.
   • Ezenkívül a pácienst a következőkkel kezelik:

   Nyúl anti-timocita globulin (ATG): Thymoglobuline® 1,5 mg/kg; Napi 5 injekció a 0. naptól a 4. napig.

   Teljes limfoid besugárzás: 10 adag 120 centigray (cGy) (teljes dózis 12 Gy) a supradiaphragmaticus nyirokcsomókba, a csecsemőmirigybe, a diafragma alatti nyirokcsomókba és a lépbe; 10 napi adag az 1. naptól a 11. napig.

   • Vérképző őssejt-transzplantáció (11. nap vesetranszplantáció után): Izolált CD34+ hematopoetikus progenitor sejtek infúziója (≥10x10^6 sejt/kg) Ezenkívül a betegek 1x10^6 CD3+ T-sejt/ttkg CD34-frakciót kapnak. elősegíti a hematopoietikus progenitor sejtek beágyazódását (T-sejt add-back)

4. Immunszuppresszió és antimikrobiális profilaxis

   • Metilprednizolon: a szteroidok gyorsan csökkennek az átültetést követő első napokban. A 14. napon minden beteg nem szedi a szteroidokat.
   • Mikofenolát-mofetil: napi 2 g, a 11. napon elkezdve (4-6 órával az őssejt-transzplantáció után), és az őssejt-transzplantáció után 1 hónappal abba kell hagyni.
   • Ciklosporin A:

Az első 3 hónap: teljes vér szint (C0) 250-300 µg/ml

3-6. hónap: a ciklosporint csökkentik, és körülbelül 6 hónap múlva leállítják, ha a következő kritériumok teljesülnek:

• Tartós kimérizmus legalább 180 napig
• Nincsenek a kilökődés klinikai tünetei
• A protokoll biopsziája nem mutat akut vagy krónikus kilökődést
• Nincsenek klinikai jelei a graft versus host betegségnek
• Antimikrobiális profilaxis:

Amoxicillin/klavulánsav 2,2 g preoperatívan Szulfametoxazol/Trimethoprim 6 hónapig Valganciclovir: a) alacsony kockázatú (D-R-) - nincs profilaxis; b) közepes kockázat (R+) - profilaxis 450 mg valganciklovirral naponta egyszer, a transzplantáció után 1 hónappal kezdődően; c) magas kockázatú (D+R-) - megelőzés napi egyszeri 450 mg valganciklovirral, közvetlenül a transzplantáció után kezdődően.

5 Posztoperatív monitorozás

• A donort és a recipienst egész életen át követik a nefrológiai osztály ambulanciáján a helyi gyakorlat szerint. Az immunszuppresszió csökkenésének ideje alatt és az immunszuppresszió első hónapjaiban a vesefunkciót szorosan ellenőrizni kell a kilökődési epizódok korai felismerése érdekében. Ezért a vizsgálatban való részvételhez a betegnek meg kell egyeznie a heti kreatinin-vizsgálattal, amelyet a beteg háziorvosa is elvégezhet.
• A graft versus host betegséget minden rendszeres vizit alkalmával klinikailag ellenőrizni fogják, valamint a májfunkciós tesztek mérésével.
• A donor bekerül az őssejt- és élő vesedonorok ellenőrzési programjába, mint a rendszeres transzplantációs eljárásokhoz (az élő vese- és őssejt-donorok nemzeti nyilvántartásai)
• A kimérizmus szintjét a perifériás vérben rendszeresen értékelik
• A vese allograft biopsziát 6 hónappal (a ciklosporin A visszavonása előtt) és 1 évvel a transzplantáció után végezzük
• Az immunrekonstitúciót a perifériás vér leukocitáinak FACS-jával és további funkcionális vizsgálatokkal elemzik in vitro.
• A funkcionális immunológiai toleranciát in vitro vizsgálatokban mérik 1, 2, 6, 12, 18 és 24 hónap elteltével. Ezek a kiegészítő vizsgálatok tudományos érdeklődésre tartanak számot, de nem befolyásolják a klinikai betegek kezelését.
• Az életminőséget a svájci transzplantációs kohorsz-tanulmány (www.stcs.ch) összefüggésében rutinszerűen értékelik.
• A rák kialakulásának rendszeres monitorozása a hagyományos transzplantáció után (bőrrák, mellrák, prosztatarák).

Az alany részvételének és nyomon követésének időtartama A vizsgálat aktív része körülbelül 2 hónappal a transzplantáció előtt kezdődik, és a transzplantációt követő 2 évig tart. A vizsgálattal kapcsolatos adatokat a transzplantációt követően legalább 2 évig gyűjtik. Minden alanyt korlátlan ideig követnek a graft és a betegek túlélése érdekében a rutin klinikai követések során.