Пилотное технико-экономическое обоснование комбинированной трансплантации почки и гемопоэтических стволовых клеток для лечения терминальной стадии почечной недостаточности

Дизайн исследования Это открытое технико-экономическое обоснование комбинированной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток родственного лейкоцитарного антигена человека (HLA) и трансплантации почки. Исследование будет проводиться в университетской больнице Цюриха. В пилотном исследовании примут участие от 5 до 8 доноров и от 5 до 8 реципиентов. Мы ожидаем, что 4 из 5 реципиентов должны прекратить иммуносупрессивную терапию через 6-12 месяцев.

Протокол исследования

1. Неспецифические для исследования вмешательства перед трансплантацией Доноры и реципиенты будут проходить скрининг в соответствии с установленными внутренними рекомендациями по трансплантации почки живого донора и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Центра трансплантации Университетской клиники Цюриха.

2. Вмешательства, специфичные для исследования, перед трансплантацией

   • Потенциальные кандидаты будут проинформированы об этом исследовании лечащим врачом. Заинтересованные пациенты будут подробно проинформированы о протоколе исследования, потенциальных преимуществах и рисках. У пациента будет достаточно времени, чтобы принять решение об участии в этом исследовании или о проведении стандартной трансплантации, прочитать и подписать форму информированного согласия.
   • Тотальное лимфоидное облучение: для оптимального планирования тотального лимфоидного облучения картирующую КТ проводят за 2-4 недели до терапии и повторяют в 1-й день после трансплантации почки.
   • Взятие крови для установления определения химеризма.
   • Реципиент пройдет одну процедуру лейкафереза ​​перед началом режима кондиционирования, чтобы сохранить клетки для будущих научных исследований.
   • Мобилизация и выделение стволовых клеток у донора методом лейкафереза ​​будет проводиться в соответствии со стандартными протоколами Центра трансплантации стволовых клеток Университетской клиники Цюриха.
   • Кроветворные клетки-предшественники донорского происхождения будут выделены из периферических лейкоцитов путем положительного отбора (клетки CD34+) с использованием технологии сортировки магнитно-активированных клеток (MACS) в соответствии с СОП сертифицированной гематологической лаборатории Детской университетской больницы Цюриха. CD34-отрицательные клетки будут анализировать с помощью сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS) для определения количества CD3-положительных клеток. Стволовые клетки и проток будут заморожены до трансплантации в соответствии со стандартной операционной процедурой (СОП) в центре трансплантации стволовых клеток Университетской клиники Цюриха.
   • Поскольку облучение может снизить фертильность, мужчинам-реципиентам будет предложена возможность сохранения спермы перед трансплантацией.

3. Индукционный протокол

   • Трансплантация почки (день 0)
   • Компьютерная томография будет выполнена на 1-й день после трансплантации для правильного окончательного плана протокола облучения.
   • Иммуносупрессия: в первые недели после трансплантации почки реципиентов будут лечить стандартными иммунодепрессантами, включая метилпреднизолон, преднизолон, микофенолата мофетил и циклоспорин А.
   • Дополнительно пациенту будут назначены:

   Кроличий антитимоцитарный глобулин (АТГ): Тимоглобулин® 1,5 мг на кг; 5 ежедневных инъекций с 0 по 4 день.

   Тотальное лимфоидное облучение: 10 доз по 120 сГр (сГр) (суммарная доза 12 Гр) на наддиафрагмальные лимфатические узлы, тимус, поддиафрагмальные лимфатические узлы и селезенку; 10 суточных доз с 1 по 11 день.

   • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (11-й день после трансплантации почки): инфузия изолированных CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников (≥10x10^6 клеток/кг). способствовать приживлению гемопоэтических клеток-предшественников (добавка Т-клеток)

4. Иммуносупрессия и антимикробная профилактика

   • Метилпреднизолон: стероиды будут быстро снижаться в течение первых дней после трансплантации. Все пациенты перестанут принимать стероиды на 14-й день.
   • Микофенолата мофетил: 2 г в день, начиная с 11-го дня (от 4 до 6 часов после трансплантации стволовых клеток) и прекращая прием через 1 месяц после трансплантации стволовых клеток.
   • Циклоспорин А:

Первые 3 месяца: цельная кровь через уровень (C0) 250-300 мкг/мл

Месяц 3-6: прием циклоспорина будет постепенно снижаться и прекращаться примерно через 6 месяцев, если будут выполнены следующие критерии:

• Устойчивый химеризм не менее 180 дней
• Отсутствие клинических признаков отторжения
• Протокол биопсии, не показывающий признаков острого или хронического отторжения
• Отсутствие клинических признаков реакции «трансплантат против хозяина».
• Антимикробная профилактика:

Амоксициллин/клавулановая кислота 2,2 г до операции Сульфаметоксазол/триметоприм в течение 6 месяцев Валганцикловир: а) низкий риск (D-R-) - без профилактики; б) промежуточный риск (R+) - профилактика валганцикловиром 450 мг 1 раз в сутки, начиная через 1 месяц после трансплантации; в) высокий риск (D+R-) - профилактика валганцикловиром 450 мг 1 раз в сутки, начиная сразу после трансплантации.

5 Послеоперационный мониторинг

• Донора и реципиента будут наблюдать пожизненно в поликлинике нефрологического отделения в соответствии с местной практикой. Во время снижения иммуносупрессивной терапии и в первые месяцы прекращения иммуносупрессивной терапии необходимо тщательно контролировать функцию почек для раннего выявления эпизодов отторжения. Таким образом, для участия в исследовании пациент должен согласиться на еженедельное определение уровня креатинина, которое также может проводить семейный врач пациента.
• Реакция «трансплантат против хозяина» будет контролироваться клинически при каждом регулярном посещении, а также путем измерения функциональных проб печени.
• Донор будет включен в программу контроля доноров стволовых клеток и живых доноров почек, как и при регулярных процедурах трансплантации (национальные реестры живых доноров почек и стволовых клеток).
• Уровень химеризма в периферической крови будет регулярно оцениваться
• Биопсия почечного аллотрансплантата будет выполнена через 6 месяцев (до отмены циклоспорина А) и через 1 год после трансплантации.
• Восстановление иммунитета будет анализироваться с помощью FACS лейкоцитов периферической крови и дополнительных функциональных анализов in vitro.
• Функциональную иммунологическую толерантность измеряют в анализах in vitro через 1, 2, 6, 12, 18 и 24 месяца. Эти дополнительные тесты представляют научный интерес, но не влияют на клиническое ведение пациентов.
• Качество жизни будет оцениваться как рутинное в рамках швейцарского когортного исследования по трансплантации (www.stcs.ch).
• Регулярный мониторинг развития рака, как это делается после обычной трансплантации (рак кожи, рак молочной железы, рак предстательной железы).

Продолжительность участия субъекта и наблюдения Активная часть этого испытания начнется примерно за 2 месяца до трансплантации и будет продолжаться до 2 лет после трансплантации. Данные, связанные с исследованием, будут собираться в течение как минимум 2 лет после трансплантации. Все субъекты будут наблюдаться в течение неопределенного времени для выживаемости трансплантата и пациента в обычных клинических наблюдениях.