肝腫瘍に対する集束超音波を用いた標的化学療法 (TARDOX)
原発性または続発性肝腫瘍患者における集束超音波を使用したリゾ熱感受性リポソーム（LTSL）ドキソルビシン（ThermoDox®）からのドキソルビシンの標的放出の実現可能性を調査するための概念実証研究
この概念実証研究では、集束超音波 (FUS) を使用して、軽度の温熱療法によって活性化される特別に処方された LTSL (ThermoDox®) を介して、広範囲の細胞傷害性薬剤 (ドキソルビシン) の標的送達を提案し、腫瘍内ドキソルビシン濃度の増強を達成します。同じ全身線量。
治癒が確認された肝臓の原発性または続発性腫瘍を有する成人患者は、単一サイクルの LTLD を受け、続いて単一の標的肝臓腫瘍に対して超音波を介した温熱療法を受けました。 主要評価項目は、集束超音波 (FUS) 暴露前後の腫瘍内薬物濃度を比較することにより、標的腫瘍部位での LTLD からのドキソルビシンの送達の増強を証明することに関連しています。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
今日まで、純粋な薬理学的アプローチは、本質的に 3 つの課題に対処できていません。 (ii) 標的部位で「オンデマンド」で治療薬を放出する。 （ｉｉｉ）腫瘍全体にわたって治療上適切な濃度を達成するために、腫瘍内圧力勾配に対する治療剤の分布および広がりを改善すること。
FUS を使用してリリースされた ThermoDox® を使用してオックスフォードで実施された最近の前臨床研究では、標的部位での取り込みの増加が達成可能であることが示されています。 したがって、この併用療法を使用して、十分に確立された安全な毒性プロファイルを持つ、ヒト被験者の全身化学療法で使用されるドキソルビシンと同等の用量のドキソルビシンの腫瘍への取り込みと局所用量の増加を達成することには大きな期待があります。 ヨーロッパで最初の体外 FUS 装置は、2002 年から 2004 年の間にオックスフォードで実施された研究に使用されました。
この単一施設での試験は、オックスフォード大学が後援しました。 募集研究サイトは、広範な臨床 FUS 経験があるオックスフォード大学病院 NHS トラストでした。
調査は 2 つの部分に分かれています。 パート I では、埋め込まれたサーミスタからのリアルタイム温度測定データを使用して、肝臓内のさまざまな患者の BMI と腫瘍の位置に最適な FUS 曝露パラメータを特定しました。 5 人以上 14 人以下の参加者がリアルタイム体温測定を使用して介入した後、トライアル管理グループ (TMG) によってデータがレビューされ、リアルタイム体温測定なしで続行する準備ができていることが確認されました。 サーミスタの埋め込みを必要としなかったパート II は、臨床現場でどのように治療が実施されるかを反映するように設計されています。
参加者は 1 日間治療を受け、30 日間追跡されます。 パート I とパート II の両方からの評価可能なすべての参加者がエンドポイント分析に含まれました。 ドキソルビシン濃度は、以前に公開された方法に基づいて、Good Laboratory Practiceで検証された高速液体クロマトグラフィー（HPLC）アッセイを使用して、標的腫瘍の組織生検から直接決定されました。
この研究が、軽度の高体温によって放出された LTSL を使用したヒト被験者への標的薬物送達の成功を実証した場合、臨床現場における化学療法の未来を変える可能性があります。軽度の高体温によって非侵襲的に引き起こされる他の化学療法剤を含むLTSLを使用した標的療法は、あらゆる固形臓器癌に適用できます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Oxford、イギリス、OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -病理学的に確認された、介入に適した肝転移を伴う進行性固形腫瘍（超音波または他の放射線学的方法による評価）。 さらに、確認された原発性肝腫瘍（肝細胞癌または胆管癌）を含めることができます。
- -従来の化学療法で進行または安定したままになります。
- 18歳以上の男性または女性。
- -平均余命は3か月以上です。
- -心エコー図で左室駆出率（LVEF）≧50％。
- -過去12か月以内に標的領域への放射線療法を受けていません。
- -世界保健機関（WHO）のパフォーマンスステータスが≤1 - 書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供し、この研究の調査的性質と潜在的なリスクを認識しており、期間中プロトコルを遵守できることを示します予定されたフォローアップ訪問と検査を含む研究。
除外基準:
- -研究期間中に実施される予定の全身麻酔を必要とする手術またはその他の処置があります。
- うっ血性心不全（NYHAクラスIIIまたはIV機能分類）を含むがこれに限定されない深刻な病気を患っている;生命を脅かす心不整脈;または過去6か月以内の心筋梗塞または脳血管障害。
- 重大な感染が続いている（胸部、尿、血液、腹腔内）。
- コントロール不良の糖尿病。
- ドキソルビシンの生涯投与量 > 450 mg/m2 またはエピルビシンの生涯投与量 > 900 mg/m2 または両方のいずれかの投与を受けた。
- 妊娠中または授乳中。 出産の可能性のある女性では、研究介入前の30日以内に妊娠検査（血清）が陰性である必要があります。
- -妊娠の可能性のある女性の参加者、およびパートナーが妊娠の可能性のある男性の参加者で、許容される避妊方法（つまり、 経口避妊薬、横隔膜、子宮頸部キャップ、コンドーム、外科的無菌性) 試験中およびその後 6 か月 パートナーが精管切除を受けた女性、または精管切除を受けた男性は、2 番目の避妊法を使用する必要があります。
- -この研究で使用される薬物またはリポソーム成分または静脈内造影剤のいずれかに対する既知のアレルギー反応があります。
- -門脈または肝静脈の腫瘍浸潤/血栓症があります。
- -不十分な血液学的および生化学的機能（プロトコルに記載）
- -アントラサイクリンまたは他のリポソーム薬に起因する以前の過敏症（発疹、呼吸困難、喘鳴、蕁麻疹またはその他の症状）を含む、ドキソルビシンの投与に対する禁忌があります。
- -介入前の30日または5半減期のいずれか長い方以内の化学療法または治験薬の使用。
- 医学的に重要な活動性感染症がある。
- Child-Pugh クラス C 肝疾患、または脳症および/または難治性腹水を伴うクラス A-B を有する。
- HIV陽性であることが記録されています。
- ヘモクロマトーシスの文書化された診断。
- -造影剤誘発性腎症の記録された病歴。
肝生検に対して以下のいずれかの禁忌がある：
- 肝血管腫または他の血管腫瘍の疑い
- 緊張した腹水
- 既知の嚢胞性肝疾患*
肝外胆道閉塞*
(*相対的な禁忌のみであり、研究チームの裁量で非排他的である可能性があります)
- 治験責任医師が考えるその他の医学的または精神医学的状態または実験室の異常により、患者は治験の対象者として不適切となる可能性があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パートI
パート I の参加者全員に次のものが届きました。 標的肝腫瘍のLTLD前生検 ThermoDox® (LTLD) 標的肝腫瘍のLTLD後生検 標的肝腫瘍の集束超音波 標的腫瘍の体温測定 LTLD+FUS後 (Post-FUS) 標的肝腫瘍の生検 研究のパート I は、移植された温度測定装置 (サーミスタまたは熱電対) からのリアルタイムの温度測定データを使用して、肝臓内のさまざまな腫瘍位置に対する最適な集束超音波 (FUS) 曝露パラメータを特定するように設計されました。 標的肝臓腫瘍の血漿および生検サンプルは、LTLD前、LTLD後、およびLTLD + FUS後に採取されました。 |
介入中の全身麻酔下での 50mg/m2 の用量での ThermoDox® (LTLD) 注入 (1 日目)
他の名前：
ThermoDox® が血流中を循環している間、JC200 治療用超音波装置を使用して、標的の肝臓腫瘍の単一 (領域) に軽度の温熱療法を誘発しました。
臨床的に承認されたサーミスタまたは熱電対が、リアルタイム温度測定のために標的肝腫瘍に配置されました。
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実験的：パート II
パート II のすべての参加者は以下を受け取りました。 標的肝腫瘍の ThermoDox® (LTLD) 集束超音波 標的肝腫瘍の LTLD 後の生検 パート I の最低 5 件の症例に続き、治験管理グループの承認を条件として、研究のパート II がパート I と並行して開始されました。パート II は体温測定装置の埋め込みを必要とせず、代わりにパート I からの予測を使用しました。 FUS パラメータを設定するためのデータ。 したがって、パートIIの標的薬物送達は完全に非侵襲的に進められ、研究のこの部分は、日常の臨床診療で治療がどのように実施されるかをより厳密に反映するように設計されました. 血漿サンプルは、LTLD前、LTLD後、およびLTLD+FUS後に採取した。 標的肝腫瘍の生検サンプルは、LTLD+FUS 後にのみ採取されました。 |
介入中の全身麻酔下での 50mg/m2 の用量での ThermoDox® (LTLD) 注入 (1 日目)
他の名前：
ThermoDox® が血流中を循環している間、JC200 治療用超音波装置を使用して、標的の肝臓腫瘍の単一 (領域) に軽度の温熱療法を誘発しました。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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集束超音波 (FUS) によって非侵襲的に生成された軽度の温熱療法を使用した、ThermoDox® (「薬物」) からのドキソルビシンの標的放出後の肝臓腫瘍 (生検) における総腫瘍内ドキソルビシンの濃度
時間枠：介入前のサンプル (1 日目) と比較した介入後のサンプル (1 日目)
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全ドキソルビシン (放出型と非放出型の両方を含む) の分析化学 (高速液体クロマトグラフィー) は、検証済みのアッセイを使用して、Good Clinical Practice Laboratory の腫瘍内生検サンプルのセクションで実行されました。 ドキソルビシン濃度は、LTLD 後と LTLD+FUS 後の両方の生検サンプルで評価されました。 腫瘍サンプルは同日に分析されず、その後の分析のために-80°Cで凍結されました。 主要エンドポイントを評価するために必要です。 |
介入前のサンプル (1 日目) と比較した介入後のサンプル (1 日目)
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>集束超音波の前後で腫瘍内ドキソルビシン量が 2 倍に増加した患者
時間枠：ポスト LTLD サンプル (1 日目) と比較したポスト LTLD + FUS サンプル (1 日目)
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主要評価項目を満たすために、少なくとも 50% の患者で、FUS による軽度の高体温後の治療腫瘍部位における腫瘍内ドキソルビシン濃度の実証可能な 2 倍の増加*、または 10μg/g を超える値が必要でした。評価可能な参加者。 * アプリオリなプロトコル設計に従って、パート II では、FUS による軽度の温熱療法の前の生検は行われません。したがって、パート I で介入を受けたすべての評価可能な腫瘍の平均値が、2 倍の増加の比較として使用されます。 FUS前からFUS後の生検。 |
ポスト LTLD サンプル (1 日目) と比較したポスト LTLD + FUS サンプル (1 日目)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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(パート I のみ) 参加者の体格指数 (BMI) および肝臓内の腫瘍位置 (最適な FUS 曝露パラメーター) の範囲で、標的肝臓腫瘍内で満足のいく温熱療法を達成
時間枠：介入中のリアルタイム温度測定モニタリング (1 日目)
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留置型体温測定装置によって得られたリアルタイム体温測定によって決定される、標的肝腫瘍における高体温の達成。 成功するためには、持続的かつ制御された高体温が標的腫瘍に必要であり、その結果、薬物が放出されます (39.5°C を超える)。 パート I の各患者のリアルタイム温度測定プロットは、主要な Lancet Oncology の出版物で入手できます。詳細は参考文献セクションで入手できます。 |
介入中のリアルタイム温度測定モニタリング (1 日目)
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LTLD+FUS後の細胞生存率染色の持続性
時間枠：介入の日 (1 日目) に得られた組織。すべての CK8 細胞生存率染色は、サンプリングから 2 か月以内に実施されました。
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2015 年 3 月 24 日から 2017 年 3 月 29 日までの介入時に、標的肝腫瘍からの LTLD + FUS 後の組織を生検によって取得しました。 サイトケラチン-8 (CK-8) は細胞生存率マーカーであり、存在する場合、FUS を含む任意の切除法による切除的細胞死の欠如を示します。 すべての組織学的細胞タイプが CK8 を発現するわけではないため、Post-LTLD+FUS の場合、次のいずれかを示している可能性があります。 i) 非 CK8 発現 ii) 熱アブレーションとその結果としての細胞死。 募集前の個々の患者の腫瘍のCK8発現については不確実性があったことに注意してください。 この研究で、ポスト LTLD+FUS 組織が特定の細胞 CK8 細胞染色を示す場合、i) 腫瘍は CK8+ であり、ii) 腫瘍は瞬時に熱除去されておらず、その後の細胞死は薬物によるものである可能性が高いことを示しています。配達/化学切除。 詳細については、主な TARDOX Lancet Oncology の出版物と Cytokeratin 8 の参考文献を参照してください (どちらも参考文献のセクションで詳しく説明しています)。 |
介入の日 (1 日目) に得られた組織。すべての CK8 細胞生存率染色は、サンプリングから 2 か月以内に実施されました。
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-ThermoDox（LTLD）に関連するとみなされる重大な（グレード3〜5）有害事象のある患者
時間枠：介入後最大 30 日 (1 日目から 30 日目)
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有害事象は、後続の結果に個別にリストされていますが、アプリオリプロトコルで二次エンドポイントとしても指定されているため、重要なイベントがここに要約されています。 「間違いなく」または「おそらく」関連するイベントが含まれます。 |
介入後最大 30 日 (1 日目から 30 日目)
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-重要な（グレード3〜5）有害事象のある患者 FUS手順に関連すると見なされる
時間枠：介入後最大 30 日 (1 日目から 30 日目)
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有害事象は、後続の結果に個別にリストされていますが、アプリオリプロトコルで二次エンドポイントとしても指定されているため、重要なイベントがここに要約されています。 「間違いなく」または「おそらく」関連するイベントが含まれます。 |
介入後最大 30 日 (1 日目から 30 日目)
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Mark R Middleton, PhD, FRCP、University of Oxford
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Lyon PC, Griffiths LF, Lee J, Chung D, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Clinical trial protocol for TARDOX: a phase I study to investigate the feasibility of targeted release of lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin (ThermoDox(R)) using focused ultrasound in patients with liver tumours. J Ther Ultrasound. 2017 Nov 2;5:28. doi: 10.1186/s40349-017-0104-0. eCollection 2017.
- Kreb DL, Bosscha K, Ernst MF, Rutten MJ, Jager GJ, van Diest PJ, van der Linden JC. Use of cytokeratin 8 immunohistochemistry for assessing cell death after radiofrequency ablation of breast cancers. Biotech Histochem. 2011 Dec;86(6):404-12. doi: 10.3109/10520295.2010.517473. Epub 2010 Oct 18.
- Lyon PC, Gray MD, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Safety and feasibility of ultrasound-triggered targeted drug delivery of doxorubicin from thermosensitive liposomes in liver tumours (TARDOX): a single-centre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 Aug;19(8):1027-1039. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30332-2. Epub 2018 Jul 11.
- Gray MD, Lyon PC, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Focused Ultrasound Hyperthermia for Targeted Drug Release from Thermosensitive Liposomes: Results from a Phase I Trial. Radiology. 2019 Apr;291(1):232-238. doi: 10.1148/radiol.2018181445. Epub 2019 Jan 15.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- OCTO_040
- 2014-000514-61 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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IPD プランの説明
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