Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Riktad kemoterapi med fokuserat ultraljud för levertumörer (TARDOX)

8 juli 2019 uppdaterad av: University of Oxford

En Proof of Concept-studie för att undersöka genomförbarheten av riktad frisättning av doxorubicin från lyso-termokänsligt liposomalt (LTSL) doxorubicin (ThermoDox®) med fokuserat ultraljud hos patienter med primära eller sekundära levertumörer

Denna proof of concept-studie föreslår riktad tillförsel av ett brett spektrum cytotoxiskt medel (doxorubicin), via ett speciellt formulerat LTSL (ThermoDox®) aktiverat av mild hypertermi, genom att använda fokuserat ultraljud (FUS), för att uppnå ökade intratumorala doxorubicinkoncentrationer för samma systemiska dos.

Vuxna patienter med obotliga bekräftade primära eller sekundära levertumörer fick en enda cykel av LTLD, följt av ultraljudsmedierad hypertermi till en enda mållevertumör. Det primära effektmåttet hänför sig till att bevisa förbättrad leverans av doxorubicin från LTLD vid måltumörstället, genom att jämföra intratumörkoncentrationer av läkemedlet före och efter fokuserad ultraljudsexponering (FUS).

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Hittills har rent farmakologiska tillvägagångssätt misslyckats med att ta itu med vad som i huvudsak är en trefaldig utmaning: (i) att leverera terapeutiskt signifikanta koncentrationer av aktiva medel till tumörens kärl samtidigt som effekterna utanför målet minimeras; (ii) att frigöra det terapeutiska medlet "on-demand" vid målplatsen; och, (iii) att förbättra fördelningen och spridningen av det terapeutiska medlet mot den intratumorala tryckgradienten för att uppnå en terapeutiskt relevant koncentration genom hela tumören.

Nyligen genomförda prekliniska studier utförda i Oxford med ThermoDox® släppt med FUS har visat att ökat upptag på målstället är möjligt. Därför är det mycket lovande att använda denna kombinationsterapi för att uppnå ökat tumörupptag och lokal dos för motsvarande dos doxorubicin som används i systemisk kemoterapi för människor, som har en väletablerad och säker toxicitetsprofil. Den första extrakorporeala FUS-enheten i Europa användes för en studie utförd i Oxford mellan 2002 och 2004.

Denna studie med ett enda centrum sponsrades av University of Oxford. Den rekryterande studieplatsen var Oxford University Hospitals NHS Trust, där det finns omfattande klinisk FUS-erfarenhet.

Studien är uppdelad i två delar. Del I identifierade optimala FUS-exponeringsparametrar för en rad patient-BMI och tumörplatser i levern med hjälp av realtidstermometridata från en implanterad termistor. Efter att minst 5 och högst 14 deltagare har genomgått interventionen med realtidstermometri, granskades data av Trial Management Group (TMG) för att bekräfta beredskapen att fortsätta utan realtidstermometri. Del II, som inte krävde termistorimplantation, är utformad för att återspegla hur terapin skulle implementeras i klinisk praxis.

Deltagarna fick behandling under 1 dag och följs upp i 30 dagar. Alla utvärderbara deltagare från både del I och del II inkluderades i endpointanalysen. Doxorubicinkoncentrationer bestämdes direkt från vävnadsbiopsier av måltumören, med hjälp av en god laboratoriepraxis-validerad högpresterande vätskekromatografi (HPLC) analys, baserad på tidigare publicerade metoder.

Om den här studien visar framgångsrik riktad läkemedelsleverans till människor som använder LTSL som frigörs av mild hypertermi, kan detta potentiellt förändra framtiden för kemoterapi i klinisk praxis; riktad terapi med LTSL som innehåller andra kemoterapeutiska medel utlösta icke-invasivt av mild hypertermi kan tillämpas på vilken solid organcancer som helst.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

10

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Storbritannien
      • Oxford, Storbritannien, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (VUXEN, OLDER_ADULT)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patologiskt bekräftad avancerad solid tumör med levermetastaser lämplig för intervention (bedömd med ultraljud eller andra radiologiska metoder). Dessutom kan bekräftade primära levertumörer (hepatocellulärt karcinom eller kolangiokarcinom) inkluderas.
  • Kommer att ha utvecklats eller förblivit stabil på konventionell kemoterapi.
  • Man eller kvinna, ålder ≥ 18 år.
  • Ha en förväntad livslängd på ≥ 3 månader.
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % på ekokardiogram.
  • Har inte fått strålbehandling till målområdet under de senaste 12 månaderna.
  • En prestationsstatus från Världshälsoorganisationen (WHO) på ≤ 1 - Kan och är villiga att ge skriftligt informerat samtycke, vilket indikerar att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär och potentiella risker och kan följa protokollet under den tid som studie, inklusive schemalagda uppföljningsbesök och undersökningar.

Exklusions kriterier:

  • Ha en operation eller annan procedur som kräver generell anestesi planerad att genomföras under studieperioden.
  • Har allvarliga sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, kronisk hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV funktionsklassificering); livshotande hjärtarytmi; eller hjärtinfarkt eller cerebral vaskulär olycka inom de senaste 6 månaderna.
  • Har pågående betydande infektion (bröst, urin, blod, intraabdominal).
  • Har okontrollerad diabetes.
  • Har fått en livstidsdos av doxorubicin > 450 mg/m2 eller en livstidsdos av epirubicin > 900 mg/m2 eller någon dos av båda.
  • Gravid eller ammar. Hos kvinnor i fertil ålder krävs ett negativt graviditetstest (serum) inom 30 dagar före studieintervention.
  • Kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare vars partner är i fertil ålder som inte är villiga att utöva en acceptabel form av preventivmedel (dvs. p-piller, diafragma, cervikal mössa, kondom, kirurgisk sterilitet) under studien och i 6 månader därefter. Kvinnor vars partner har eller män som har genomgått en vasektomi måste använda en andra form av preventivmedel.
  • Har några kända allergiska reaktioner mot något av de läkemedel eller liposomala komponenter eller intravenösa bildbehandlingsmedel som ska användas i denna studie.
  • Har portal- eller leverventumörinvasion/trombos.
  • Otillräcklig hematologisk och biokemisk funktion (enligt protokollet)
  • Har kontraindikationer för att få doxorubicin inklusive tidigare känslighet (utslag, dyspné, väsande andning, nässelutslag eller andra symtom) som kan tillskrivas antracykliner eller andra liposomala läkemedel.
  • Användning av kemoterapi eller av ett prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före interventionen.
  • Har en medicinskt signifikant aktiv infektion.
  • Har Child-Pugh klass C leversjukdom, eller klass A-B med encefalopati och/eller refraktär ascites.
  • Dokumenterad HIV-positiv.
  • Dokumenterad diagnos av hemokromatos.
  • Dokumenterad historia av kontrastinducerad nefropati.

  • Har någon av följande kontraindikationer för leverbiopsi:

    1. Misstänkt leverhemangiom eller annan vaskulär tumör
    2. Spänd ascites
    3. Känd cystisk leversjukdom*

    4. Extrahepatisk gallvägsobstruktion*

      (* Endast relativa kontraindikationer och kan vara icke-exklusiva enligt studiegruppens bedömning)

  • Andra medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som utredaren anser skulle göra patienten till en dålig prövningskandidat.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: BEHANDLING
  • Tilldelning: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLELL
  • Maskning: INGEN

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Del I

Alla deltagare i del I fick:

Pre-LTLD-biopsi av mållevertumör ThermoDox® (LTLD) Post-LTLD Biopsi av mållevertumör Fokuserad ultraljud av mållevertumör Termometri av måltumör Post-LTLD+FUS (Post-FUS) Biopsi av mållevertumör

Del I av studien utformades för att identifiera optimala fokuserade ultraljudsexponeringsparametrar (FUS) för en rad tumörplatser i levern, med hjälp av termometridata i realtid från en implanterad termometrianordning (en termistor eller termoelement). Plasma- och biopsiprover av mållevertumören togs pre-LTLD, post-LTLD och post-LTLD+FUS.
Läkemedel: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD) infusion i en dos av 50 mg/m2 under allmän narkos under intervention (dag 1)
Andra namn:
  • Lyso-termokänsligt liposomalt doxorubicin
Enhet: Fokuserat ultraljud av mållevertumör
Medan ThermoDox® cirkulerade i blodomloppet användes JC200 Therapeutic Ultrasound-enheten för att inducera mild hypertermi i en enda (region av) en mållevertumör.
Diagnostiskt test: Pre-LTLD-biopsi av mållevertumör
Diagnostiskt test: Post-LTLD-biopsi av mållevertumör
Diagnostiskt test: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsi av mållevertumör
Enhet: Termometri av måltumör
En kliniskt godkänd termistor eller termoelement placerades i mållevertumören för realtidstermometri.
Experimentell: Del II

Alla deltagare i del II fick:

ThermoDox® (LTLD) fokuserat ultraljud av mållevertumör Post-LTLD Biopsi av mållevertumör

Efter minst 5 del I-fall, och med förbehåll för godkännande från Trial Management Group, öppnades del II av studien för att köras parallellt med del I. Del II krävde inte implantation av en termometrianordning, utan använde istället förutsägelser från del I. data för att ställa in FUS-parametrarna. Riktad läkemedelsleverans i del II fortgick således helt icke-invasivt, och denna del av studien utformades för att närmare återspegla hur terapin skulle kunna implementeras i rutinmässig klinisk praxis. Plasmaprover togs pre-LTLD, post-LTLD och post-LTLD+FUS. Biopsiprover av mållevertumören togs endast efter LTLD+FUS.
Läkemedel: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD) infusion i en dos av 50 mg/m2 under allmän narkos under intervention (dag 1)
Andra namn:
  • Lyso-termokänsligt liposomalt doxorubicin
Enhet: Fokuserat ultraljud av mållevertumör
Medan ThermoDox® cirkulerade i blodomloppet användes JC200 Therapeutic Ultrasound-enheten för att inducera mild hypertermi i en enda (region av) en mållevertumör.
Diagnostiskt test: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsi av mållevertumör

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Koncentration av totalt intratumoralt doxorubicin i levertumör (biopsier) efter riktad frisättning av doxorubicin från ThermoDox® ('läkemedel') med hjälp av mild hypertermi genererad icke-invasivt av fokuserat ultraljud (FUS)
Tidsram: Prov efter intervention (dag 1) jämfört med prov före intervention (dag 1)

Analytisk kemi (High Performance Liquid Chromatography) för total doxorubicin (inklusive både frisatta och ej frigivna former) utfördes på sektion av intratumorala biopsiprover i Good Clinical Practice Laboratory, med hjälp av en validerad analys.

Doxorubicinkoncentrationen utvärderades i biopsiprover både post-LTLD och post-LTLD+FUS.

Tumörprover analyserades inte samma dag och frystes vid -80^oC för efterföljande analys. Krävs för att utvärdera den primära endpointen.
Prov efter intervention (dag 1) jämfört med prov före intervention (dag 1)
Patienter som visar >dubbel ökning av mängden intratumoralt doxorubicin före och efter fokuserat ultraljud
Tidsram: Prov efter LTLD+FUS (dag 1) jämfört med prov efter LTLD (dag 1)

För att uppfylla det primära effektmåttet krävdes en påvisbar tvåfaldig ökning av*, eller ett värde som översteg 10 μg/g av, koncentrationen av intratumört doxorubicin vid det behandlade tumörstället efter FUS-inducerad mild hypertermi hos minst 50 % av värdefulla deltagare.

* Enligt a priori-protokolldesignen utförs inte biopsi före FUS-inducerad mild hypertermi i del II och därför används medelvärdet för alla utvärderbara tumörer som får intervention i del I som en jämförelse för den tvåfaldiga ökningen från pre-FUS till post-FUS biopsi.
Prov efter LTLD+FUS (dag 1) jämfört med prov efter LTLD (dag 1)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
(Endast del I) Uppnående av tillfredsställande hypertermi inom mållevertumören för en rad deltagares kroppsmassaindex (BMI) och tumörplatser i levern (optimala FUS-exponeringsparametrar)
Tidsram: Termometriövervakning i realtid under intervention (dag 1)

Uppnående av hypertermi i mållevertumören, bestämt av realtidstermometri erhållen med en inneboende termometrianordning.

För framgång krävs ihållande och kontrollerad hypertermi i måltumören, till följd av läkemedelsfrisättning (över 39,5^oC). Termometridiagram i realtid för varje del I-patient finns i nyckelpublikationen Lancet Oncology, detaljer finns i avsnittet Referenser.
Termometriövervakning i realtid under intervention (dag 1)
Persistens av cellviabilitetsfärgning efter LTLD+FUS
Tidsram: Vävnad erhållen på interventionsdagen (dag 1). All CK8-cellviabilitetsfärgning utfördes inom 2 månader efter provtagning.

Post-LTLD+FUS-vävnad från de riktade levertumörerna erhölls genom biopsi vid tidpunkten för interventionen, mellan 24/03/2015 och 29/03/2017. Cytokeratin-8 (CK-8) är en cellviabilitetsmarkör som, om den finns, visar avsaknad av ablativ celldöd med någon ablativ modalitet, inklusive FUS.

Inte alla histologiska celltyper uttrycker CK8, så om Post-LTLD+FUS kan det antingen indikera:

i) Icke-CK8-expression ii) Termisk ablation och åtföljande celldöd.

Observera att det fanns osäkerhet om CK8-uttryck av individuella patienttumörer före rekrytering. I denna studie om Post-LTLD+FUS-vävnaden visar specifik cellulär CK8-cellulär färgning, visar den att i) tumören är CK8+, och ii) tumören inte omedelbart termiskt ablerades och eventuell efterföljande celldöd är sannolikt på grund av läkemedel förlossning/kemo-ablation.

För mer information se nyckelpublikationen för TARDOX Lancet Oncology och Cytokeratin 8-referens (båda detaljerade i avsnittet Referenser).
Vävnad erhållen på interventionsdagen (dag 1). All CK8-cellviabilitetsfärgning utfördes inom 2 månader efter provtagning.
Patienter med betydande (grad 3-5) biverkning(er) som anses relaterade till ThermoDox (LTLD)
Tidsram: Upp till 30 dagar efter intervention (dag 1-30)

Biverkningar listas separat i de efterföljande resultaten, men specificerades också som ett sekundärt effektmått i a priori-protokollet och därför sammanfattas signifikanta händelser här.

"Definitivt" eller "Förmodligen" relaterade händelser ingår.
Upp till 30 dagar efter intervention (dag 1-30)
Patienter med betydande (grad 3-5) biverkning(er) som anses relaterade till FUS-proceduren
Tidsram: Upp till 30 dagar efter intervention (dag 1-30)

Biverkningar listas separat i de efterföljande resultaten, men specificerades också som ett sekundärt effektmått i a priori-protokollet och därför sammanfattas signifikanta händelser här.

"Definitivt" eller "Förmodligen" relaterade händelser ingår.
Upp till 30 dagar efter intervention (dag 1-30)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University of Oxford

Samarbetspartners

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

Utredare

  • Huvudutredare: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 juli 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

1 mars 2017

Avslutad studie (Faktisk)

1 april 2017

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

1 juli 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

1 juli 2014

Första postat (Uppskatta)

3 juli 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

22 juli 2019

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

8 juli 2019

Senast verifierad

1 november 2018

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (EudraCT-nummer)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

IPD-planbeskrivning

Nyckelpatientdata med tumörkarakteristika finns i Lancet Oncology clinical paper (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2).

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Levertumör

Kliniska prövningar på ThermoDox® (LTLD)

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Egypt

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera