Quimioterapia dirigida usando ultrasonido enfocado para tumores hepáticos (TARDOX)

Todos los participantes en la Parte I recibieron:

Biopsia previa al LTLD del tumor hepático objetivo ThermoDox® (LTLD) Biopsia posterior al LTLD del tumor hepático objetivo Ultrasonido focalizado del tumor hepático objetivo Termometría del tumor objetivo Biopsia posterior al LTLD+FUS (Post-FUS) del tumor hepático objetivo

La Parte I del estudio se diseñó para identificar los parámetros óptimos de exposición al ultrasonido enfocado (FUS) para una variedad de ubicaciones de tumores dentro del hígado, utilizando datos de termometría en tiempo real de un dispositivo de termometría implantado (un termistor o un termopar). Se tomaron muestras de plasma y biopsia del tumor hepático diana antes de LTLD, después de LTLD y después de LTLD+FUS.

• Doxorrubicina liposomal liso-termosensible

Todos los participantes en la Parte II recibieron:

ThermoDox® (LTLD) Ultrasonido enfocado del tumor hepático objetivo Biopsia posterior a LTLD del tumor hepático objetivo

Después de un mínimo de 5 casos de la Parte I, y sujeto a la aprobación del Grupo de gestión de ensayos, la Parte II del estudio se abrió para ejecutarse en paralelo a la Parte I. La Parte II no requirió la implantación de un dispositivo de termometría y, en su lugar, utilizó predicciones de la Parte I. datos para establecer los parámetros de FUS. Por lo tanto, la administración dirigida de fármacos en la Parte II se llevó a cabo de forma completamente no invasiva, y esta parte del estudio se diseñó para reflejar más de cerca cómo podría implementarse la terapia en la práctica clínica habitual. Se tomaron muestras de plasma antes de LTLD, después de LTLD y después de LTLD+FUS. Las muestras de biopsia del tumor hepático objetivo se tomaron solo después de LTLD+FUS.

• Doxorrubicina liposomal liso-termosensible

La química analítica (cromatografía líquida de alto rendimiento) para la doxorrubicina total (incluidas las formas liberada y no liberada) se realizó en una sección de muestras de biopsia intratumoral en el Laboratorio de Buenas Prácticas Clínicas, utilizando un ensayo validado.

La concentración de doxorrubicina se evaluó en muestras de biopsia tanto post-LTLD como post-LTLD+FUS.

Las muestras de tumor no se analizaron el mismo día y se congelaron a -80°C para su posterior análisis. Requerido para evaluar el punto final primario.

Para satisfacer el criterio principal de valoración, se requirió un aumento demostrable del doble*, o un valor superior a 10 μg/g, de la concentración de doxorrubicina intratumoral en el sitio del tumor tratado después de hipertermia leve inducida por FUS, en al menos el 50 % de los casos. participantes evaluables.

* Según el diseño del protocolo a priori, en la Parte II no se realiza la biopsia antes de la hipertermia leve inducida por FUS y, por lo tanto, el valor promedio para todos los tumores evaluables que reciben intervención en la Parte I se usa como comparación para el aumento de dos veces de biopsia pre-FUS a post-FUS.

Logro de hipertermia en el tumor hepático objetivo, según lo determinado por termometría en tiempo real obtenida por un dispositivo de termometría permanente.

Para el éxito, se requiere una hipertermia sostenida y controlada en el tumor diana, como consecuencia de la liberación del fármaco (superior a 39,5°C). Los gráficos de termometría en tiempo real para cada paciente de la Parte I están disponibles en la publicación clave de Lancet Oncology; los detalles están disponibles en la sección de Referencias.

El tejido post-LTLD+FUS de los tumores hepáticos seleccionados se obtuvo mediante biopsia en el momento de la intervención, entre el 24/03/2015 y el 29/03/2017. La citoqueratina-8 (CK-8) es un marcador de viabilidad celular que, si está presente, demuestra la falta de muerte celular por ablación mediante cualquier modalidad ablativa, incluida la FUS.

No todos los tipos de células histológicas expresan CK8, por lo que si el Post-LTLD+FUS puede indicar:

i) No expresión de CK8 ii) Ablación térmica y la consiguiente muerte celular.

Tenga en cuenta que había incertidumbre sobre la expresión de CK8 de los tumores de pacientes individuales antes del reclutamiento. En este estudio, si el tejido Post-LTLD+FUS muestra una tinción celular específica de CK8 celular, entonces demuestra que i) el tumor es CK8+ y, ii) el tumor no se sometió a una ablación térmica instantánea y que cualquier muerte celular subsiguiente probablemente se deba al fármaco. parto/quimio-ablación.

Para obtener más información, consulte la publicación clave de TARDOX Lancet Oncology y la referencia de Cytokeratin 8 (ambos detallados en la sección de Referencias).

Los eventos adversos se enumeran por separado en los resultados posteriores, pero también se especificaron como un criterio de valoración secundario en el protocolo a priori y, por lo tanto, los eventos significativos se resumen aquí.

Se incluyen eventos relacionados con 'Definitivamente' o 'Probablemente'.

Los eventos adversos se enumeran por separado en los resultados posteriores, pero también se especificaron como un criterio de valoración secundario en el protocolo a priori y, por lo tanto, los eventos significativos se resumen aquí.

Se incluyen eventos relacionados con 'Definitivamente' o 'Probablemente'.