Ukierunkowana chemioterapia przy użyciu skoncentrowanych ultradźwięków w przypadku guzów wątroby (TARDOX)

Wszyscy uczestnicy I części otrzymali:

Biopsja docelowego guza wątroby przed LTLD ThermoDox® (LTLD) Biopsja docelowego guza wątroby po LTLD Ukierunkowana ultrasonografia docelowego guza wątroby Termometria docelowego guza Biopsja docelowego guza wątroby po LTLD+FUS (Post-FUS)

Część I badania miała na celu określenie optymalnych parametrów ekspozycji na zogniskowane ultradźwięki (FUS) dla szeregu lokalizacji guza w wątrobie, przy użyciu danych termometrycznych w czasie rzeczywistym z wszczepionego urządzenia do pomiaru temperatury (termistora lub termopary). Próbki osocza i biopsji docelowego guza wątroby pobrano przed LTLD, po LTLD i po LTLD+FUS.

• Lyso-termoczuła liposomalna doksorubicyna

Wszyscy uczestnicy II części otrzymali:

ThermoDox® (LTLD) Skoncentrowane USG docelowego guza wątroby Biopsja docelowego guza wątroby po zabiegu LTLD

Po uzyskaniu co najmniej 5 przypadków z Części I i pod warunkiem zatwierdzenia przez Grupę Zarządzania Próbą, Część II badania została otwarta i prowadzona równolegle z Częścią I. Część II nie wymagała wszczepienia urządzenia do pomiaru temperatury, a zamiast tego wykorzystano prognozy z Części I dane do ustawienia parametrów FUS. Ukierunkowane podawanie leku w Części II przebiegało zatem całkowicie nieinwazyjnie, a ta część badania została zaprojektowana tak, aby dokładniej odzwierciedlić, w jaki sposób terapia może zostać wdrożona w rutynowej praktyce klinicznej. Próbki osocza pobrano przed LTLD, po LTLD i po LTLD+FUS. Próbki biopsyjne docelowego guza wątroby pobierano dopiero po LTLD+FUS.

• Lyso-termoczuła liposomalna doksorubicyna

Chemię analityczną (wysokosprawną chromatografię cieczową) dla całkowitej doksorubicyny (w tym zarówno postaci uwolnionej, jak i nieuwolnionej) przeprowadzono na skrawkach próbek pochodzących z biopsji guza w Laboratorium Dobrej Praktyki Klinicznej, stosując zwalidowany test.

Stężenie doksorubicyny oceniano w próbkach biopsyjnych zarówno po LTLD, jak i po LTLD+FUS.

Próbek guza nie analizowano tego samego dnia i zamrażano w temperaturze -80°C do późniejszej analizy. Wymagane do oceny głównego punktu końcowego.

Aby spełnić pierwszorzędowy punkt końcowy, wymagany był dwukrotny wzrost* lub wartość przekraczająca 10 μg/g stężenia doksorubicyny podawanej wewnątrz guza w leczonym miejscu guza po wywołanej przez FUS łagodnej hipertermii u co najmniej 50% oceniani uczestnicy.

* Zgodnie z projektem protokołu a priori, w części II nie wykonuje się biopsji przed łagodną hipertermią indukowaną przez FUS, dlatego jako porównanie dla dwukrotnego wzrostu od biopsja przed FUS do biopsji po FUS.

Osiągnięcie hipertermii w docelowym guzie wątroby, jak określono za pomocą termometru w czasie rzeczywistym uzyskanego za pomocą stałego urządzenia do pomiaru temperatury.

Aby odnieść sukces, wymagana jest trwała i kontrolowana hipertermia w docelowym guzie, w konsekwencji uwalnianie leku (powyżej 39,5°C). Wykresy termometryczne w czasie rzeczywistym dla każdego pacjenta z części I są dostępne w kluczowej publikacji Lancet Oncology, szczegóły dostępne są w sekcji Literatura.

Tkankę po LTLD+FUS z docelowych guzów wątroby pobrano za pomocą biopsji w czasie interwencji, między 24.03.2015 a 29.03.2017. Cytokeratyna-8 (CK-8) jest markerem żywotności komórek, który, jeśli jest obecny, wykazuje brak ablacyjnej śmierci komórek w jakiejkolwiek metodzie ablacyjnej, w tym FUS.

Nie wszystkie typy komórek histologicznych wyrażają CK8, więc jeśli Post-LTLD + FUS może to oznaczać:

i) Ekspresja inna niż CK8 ii) Ablacja termiczna iw konsekwencji śmierć komórek.

Należy zauważyć, że przed rekrutacją nie było pewności co do ekspresji CK8 w poszczególnych guzach pacjentów. W tym badaniu, jeśli tkanka Post-LTLD + FUS wykazuje specyficzne barwienie komórkowe CK8, to pokazuje, że i) guz jest CK8+ i ii) guz nie uległ natychmiastowej ablacji termicznej, a jakakolwiek późniejsza śmierć komórek jest prawdopodobnie spowodowana lekiem poród/chemoablacja.

Aby uzyskać więcej informacji, patrz kluczowa publikacja TARDOX Lancet Oncology i odniesienie do Cytokeratyny 8 (oba wyszczególnione w sekcji Literatura).

Zdarzenia niepożądane są wymienione osobno w kolejnych wynikach, ale zostały również określone jako drugorzędowy punkt końcowy w protokole a priori, dlatego też tutaj podsumowano istotne zdarzenia.

Uwzględniono wydarzenia powiązane „zdecydowanie” lub „prawdopodobnie”.

Zdarzenia niepożądane są wymienione osobno w kolejnych wynikach, ale zostały również określone jako drugorzędowy punkt końcowy w protokole a priori, dlatego też tutaj podsumowano istotne zdarzenia.

Uwzględniono wydarzenia powiązane „zdecydowanie” lub „prawdopodobnie”.