Quimioterapia Direcionada Usando Ultrassom Focalizado para Tumores Hepáticos (TARDOX)
Um estudo de prova de conceito para investigar a viabilidade da liberação direcionada de doxorrubicina a partir de doxorrubicina lipossomal lisotermossensível (LTSL) (ThermoDox®) usando ultrassom focalizado em pacientes com tumores hepáticos primários ou secundários
Este estudo de prova de conceito propõe a administração direcionada de um agente citotóxico de amplo espectro (doxorrubicina), por meio de um LTSL especialmente formulado (ThermoDox®) ativado por hipertermia leve, usando ultrassom focalizado (FUS), para obter concentrações intratumorais aumentadas de doxorrubicina para a mesma dose sistêmica.
Pacientes adultos com tumores hepáticos primários ou secundários incuráveis confirmados receberam um único ciclo de LTLD, seguido de hipertermia mediada por ultrassom para um único tumor hepático alvo. O objetivo primário refere-se a evidenciar a entrega aumentada de doxorrubicina de LTLD no local do tumor alvo, comparando as concentrações intratumorais da droga antes e depois da exposição ao ultrassom focalizado (FUS).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
- Medicamento: ThermoDox® (LTLD)
- Dispositivo: Ultrassom Focalizado de Tumor de Fígado Alvo
- Teste de diagnostico: Biópsia pré-LTLD de tumor hepático alvo
- Teste de diagnostico: Biópsia pós-LTLD de tumor hepático alvo
- Teste de diagnostico: Biópsia pós-LTLD+FUS (pós-FUS) de tumor hepático alvo
- Dispositivo: Termometria do Tumor Alvo
Descrição detalhada
Até o momento, as abordagens puramente farmacológicas falharam em abordar o que é essencialmente um desafio triplo: (i) fornecer concentrações terapeuticamente significativas de agentes ativos à vasculatura do tumor, minimizando os efeitos fora do alvo; (ii) liberar o agente terapêutico 'sob demanda' no local alvo; e, (iii) melhorar a distribuição e disseminação do agente terapêutico contra o gradiente de pressão intratumoral, a fim de atingir uma concentração terapeuticamente relevante em todo o tumor.
Estudos pré-clínicos recentes realizados em Oxford usando ThermoDox® liberado usando FUS mostraram que é possível aumentar a absorção no local de destino. Portanto, há uma grande promessa no uso desta terapia de combinação para alcançar aumento da captação tumoral e dose local para a dose equivalente de doxorrubicina usada na quimioterapia sistêmica para seres humanos, que tem um perfil de toxicidade bem estabelecido e seguro. O primeiro dispositivo FUS extracorpóreo na Europa foi usado para um estudo realizado em Oxford entre 2002 e 2004.
Este estudo de centro único foi patrocinado pela Universidade de Oxford. O local do estudo de recrutamento foi o Oxford University Hospitals NHS Trust, onde há uma extensa experiência clínica em FUS.
O estudo está dividido em duas partes. A Parte I identificou os parâmetros ideais de exposição ao FUS para uma variedade de IMCs de pacientes e localizações de tumores no fígado usando dados de termometria em tempo real de um termistor implantado. Depois de pelo menos 5 e não mais de 14 participantes terem tido a intervenção usando termometria em tempo real, os dados foram revisados pelo Trial Management Group (TMG) para confirmar a prontidão para prosseguir sem termometria em tempo real. A Parte II, que não exigia a implantação do termistor, foi projetada para refletir como a terapia seria implementada na prática clínica.
Os participantes receberam tratamento por 1 dia e são acompanhados por 30 dias. Todos os participantes avaliáveis da Parte I e da Parte II foram incluídos na análise de desfecho. As concentrações de doxorrubicina foram determinadas diretamente a partir de biópsias de tecido do tumor-alvo, usando um ensaio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) validado pelas Boas Práticas de Laboratório, com base em métodos publicados anteriormente.
Se este estudo demonstrar a administração de medicamentos direcionados com sucesso em seres humanos usando LTSLs liberados por hipertermia leve, isso poderia potencialmente transformar o futuro da quimioterapia na prática clínica; a terapia direcionada usando LTSLs contendo outros agentes quimioterápicos desencadeados de forma não invasiva por hipertermia leve pode ser aplicada a qualquer câncer de órgão sólido.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Tumor sólido avançado patologicamente confirmado com metástase hepática adequada para intervenção (conforme avaliado por ultrassom ou outros métodos radiológicos). Além disso, tumores hepáticos primários confirmados (carcinoma hepatocelular ou colangiocarcinoma) podem ser incluídos.
- Terá progredido ou permanecerá estável na quimioterapia convencional.
- Masculino ou Feminino, Idade ≥ 18 anos.
- Ter expectativa de vida ≥ 3 meses.
- Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50% ao ecocardiograma.
- Não ter recebido radioterapia na área-alvo nos últimos 12 meses.
- Um status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) ≤ 1 - Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito, indicando que eles estão cientes da natureza investigativa deste estudo e dos riscos potenciais, e capazes de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo consultas e exames de acompanhamento programados.
Critério de exclusão:
- Ter cirurgia ou outro procedimento que requeira anestesia geral planejado para ser realizado durante o período do estudo.
- Ter doenças graves, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional NYHA classe III ou IV); arritmia cardíaca com risco de vida; ou infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses.
- Tiver uma infecção significativa contínua (torácica, urinária, sanguínea, intra-abdominal).
- Ter diabetes descontrolada.
- Recebeu uma dose vitalícia de doxorrubicina > 450 mg/m2 ou uma dose vitalícia de epirrubicina > 900 mg/m2 ou qualquer dose de ambas.
- Grávida ou amamentando. Em mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo (soro) é necessário dentro de 30 dias antes da intervenção do estudo.
- Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino cujo parceiro tem potencial para engravidar e que não desejam praticar uma forma aceitável de contracepção (ou seja, anticoncepcional oral, diafragma, capuz cervical, preservativo, esterilidade cirúrgica) durante o estudo e por 6 meses depois. Mulheres cujo parceiro tem ou homens que se submeteram a uma vasectomia devem usar uma segunda forma de controle de natalidade.
- Tiver alguma reação alérgica conhecida a qualquer um dos medicamentos ou componentes lipossomais ou agentes de imagem intravenosa a serem usados neste estudo.
- Tem invasão/trombose de tumor de veia porta ou hepática.
- Função hematológica e bioquímica inadequada (conforme listado no protocolo)
- Têm contra-indicações para receber doxorrubicina, incluindo sensibilidade prévia (erupção cutânea, dispneia, sibilância, urticária ou outros sintomas) atribuída a antraciclinas ou outras drogas lipossomais.
- Uso de quimioterapia ou de um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da intervenção.
- Ter infecção ativa clinicamente significativa.
- Ter doença hepática Child-Pugh Classe C ou Classe A-B com encefalopatia e/ou ascite refratária.
- HIV positivo documentado.
- Diagnóstico documentado de hemocromatose.
- História documentada de nefropatia induzida por contraste.
Tem alguma das seguintes contra-indicações para biópsia hepática:
- Suspeita de hemangioma hepático ou outro tumor vascular
- ascite tensa
- Doença hepática cística conhecida*
Obstrução biliar extra-hepática*
(* Apenas contra-indicações relativas e podem não ser exclusivas a critério da equipe do estudo)
- Outras condições médicas ou psiquiátricas ou anormalidades laboratoriais que o investigador considere tornariam o paciente um candidato ruim ao ensaio.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Parte I
Todos os participantes da Parte I receberam: Biópsia pré-LTLD de tumor hepático alvo ThermoDox® (LTLD) Biópsia pós-LTLD de tumor hepático alvo Ultrassom focalizado de tumor hepático alvo Termometria de tumor alvo Pós-LTLD+FUS (Pós-FUS) Biópsia de tumor hepático alvo A Parte I do estudo foi projetada para identificar os parâmetros ideais de exposição ao ultrassom focalizado (FUS) para uma variedade de localizações de tumores no fígado, usando dados de termometria em tempo real de um dispositivo de termometria implantado (um termistor ou termopar). Amostras de plasma e biópsia do tumor hepático alvo foram colhidas pré-LTLD, pós-LTLD e pós-LTLD+FUS. |
Infusão de ThermoDox® (LTLD) na dose de 50mg/m2 sob anestesia geral durante a intervenção (Dia 1)
Outros nomes:
Enquanto o ThermoDox® circulava na corrente sanguínea, o dispositivo JC200 Therapeutic Ultrasound foi usado para induzir hipertermia leve em uma única (região de) tumor hepático alvo.
Um termistor ou termopar clinicamente aprovado foi colocado no tumor hepático alvo para termometria em tempo real.
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Experimental: Parte II
Todos os participantes da Parte II receberam: Ultrassom focalizado ThermoDox® (LTLD) de tumor de fígado alvo Biópsia pós-LTLD de tumor de fígado alvo Após um mínimo de 5 casos da Parte I e sujeito à aprovação do Trial Management Group, a Parte II do estudo foi aberta para ser executada em paralelo à Parte I. A Parte II não exigia a implantação de um dispositivo de termometria e, em vez disso, usava previsões da Parte I dados para definir os parâmetros FUS. A administração de medicamentos direcionados na Parte II, portanto, procedeu de forma completamente não invasiva, e esta parte do estudo foi projetada para refletir mais de perto como a terapia pode ser implementada na prática clínica de rotina. Amostras de plasma foram coletadas pré-LTLD, pós-LTLD e pós-LTLD+FUS. Amostras de biópsia do tumor hepático alvo foram coletadas apenas após LTLD+FUS. |
Infusão de ThermoDox® (LTLD) na dose de 50mg/m2 sob anestesia geral durante a intervenção (Dia 1)
Outros nomes:
Enquanto o ThermoDox® circulava na corrente sanguínea, o dispositivo JC200 Therapeutic Ultrasound foi usado para induzir hipertermia leve em uma única (região de) tumor hepático alvo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração de doxorrubicina intratumoral total em tumor hepático (biópsias) após liberação direcionada de doxorrubicina de ThermoDox® ('droga') usando hipertermia leve gerada de forma não invasiva por ultrassom focalizado (FUS)
Prazo: Amostra pós-intervenção (Dia 1) em comparação com a amostra pré-intervenção (Dia 1)
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A química analítica (cromatografia líquida de alta eficiência) para doxorrubicina total (incluindo formas liberadas e não liberadas) foi realizada na seção de amostras de biópsia intratumoral no Laboratório de Boas Práticas Clínicas, usando um ensaio validado. A concentração de doxorrubicina foi avaliada em amostras de biópsia pós-LTLD e pós-LTLD+FUS. As amostras de tumor não foram analisadas no mesmo dia e foram congeladas a -80^oC para análise subsequente. Necessário para avaliar o endpoint primário. |
Amostra pós-intervenção (Dia 1) em comparação com a amostra pré-intervenção (Dia 1)
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Pacientes Demonstrando Aumento de >Duas Vezes na Quantidade de Doxorrubicina Intratumoral Antes e Depois do Ultrassom Focalizado
Prazo: Amostra pós-LTLD+FUS (dia 1) em comparação com a amostra pós-LTLD (dia 1)
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Para satisfazer o endpoint primário, foi necessário um aumento demonstrável de duas vezes*, ou valor superior a 10μg/g, da concentração de doxorrubicina intratumoral no local do tumor tratado após hipertermia leve induzida por FUS, em pelo menos 50% dos participantes avaliáveis. * De acordo com o projeto de protocolo a priori, na Parte II a biópsia antes da hipertermia leve induzida por FUS não é realizada e, portanto, o valor médio para todos os tumores avaliáveis que recebem intervenção na Parte I é usado como uma comparação para o aumento de duas vezes de biópsia pré-FUS a pós-FUS. |
Amostra pós-LTLD+FUS (dia 1) em comparação com a amostra pós-LTLD (dia 1)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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(Apenas Parte I) Obtenção de Hipertermia Satisfatória Dentro do Tumor Hepático Alvo para uma Faixa de Índices de Massa Corporal (IMCs) do Participante e Locais Tumorais Dentro do Fígado (Parâmetros de Exposição FUS Ideal)
Prazo: Monitoramento de termometria em tempo real durante a intervenção (dia 1)
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Obtenção de hipertermia no tumor hepático alvo, conforme determinado por termometria em tempo real obtida por um dispositivo de termometria interna. Para o sucesso, é necessária hipertermia sustentada e controlada no tumor-alvo, consequente com a liberação da droga (acima de 39,5^oC). Gráficos de termometria em tempo real para cada paciente da Parte I estão disponíveis na publicação chave do Lancet Oncology, detalhes disponíveis na seção de Referências. |
Monitoramento de termometria em tempo real durante a intervenção (dia 1)
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Persistência da mancha de viabilidade celular pós-LTLD+FUS
Prazo: Tecido obtido no dia da intervenção (dia 1). Toda a coloração de viabilidade celular CK8 foi realizada dentro de 2 meses após a amostragem.
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O tecido pós-LTLD+FUS dos tumores hepáticos visados foi obtido por biópsia no momento da intervenção, entre 24/03/2015 e 29/03/2017. A citoqueratina-8 (CK-8) é um marcador de viabilidade celular que, se presente, demonstra ausência de morte celular ablativa por qualquer modalidade ablativa, incluindo FUS. Nem todos os tipos de células histológicas expressam CK8, portanto, se o Pós-LTLD+FUS pode indicar: i) Não expressão de CK8 ii) Termoablação e consequente morte celular. Observe que havia incerteza sobre a expressão de CK8 de tumores de pacientes individuais antes do recrutamento. Neste estudo, se o tecido pós-LTLD+FUS mostrar coloração celular específica de CK8, isso demonstra que i) o tumor é CK8+ e, ii) o tumor não foi instantaneamente submetido a ablação térmica e qualquer morte celular subsequente é provável devido à droga entrega/quimioablação. Para obter mais informações, consulte a publicação chave TARDOX Lancet Oncology e a referência Cytokeratin 8 (ambas detalhadas na seção Referências). |
Tecido obtido no dia da intervenção (dia 1). Toda a coloração de viabilidade celular CK8 foi realizada dentro de 2 meses após a amostragem.
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Pacientes com eventos adversos significativos (grau 3-5) considerados relacionados ao ThermoDox (LTLD)
Prazo: Até 30 dias após a intervenção (dia 1-30)
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Os eventos adversos são listados separadamente nos resultados subsequentes, mas também foram especificados como um endpoint secundário no protocolo a priori e, portanto, os eventos significativos são resumidos aqui. Eventos relacionados 'Definitivamente' ou 'Provavelmente' estão incluídos. |
Até 30 dias após a intervenção (dia 1-30)
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Pacientes com eventos adversos significativos (grau 3-5) considerados relacionados ao procedimento FUS
Prazo: Até 30 dias após a intervenção (dia 1-30)
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Os eventos adversos são listados separadamente nos resultados subsequentes, mas também foram especificados como um endpoint secundário no protocolo a priori e, portanto, os eventos significativos são resumidos aqui. Eventos relacionados 'Definitivamente' ou 'Provavelmente' estão incluídos. |
Até 30 dias após a intervenção (dia 1-30)
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lyon PC, Griffiths LF, Lee J, Chung D, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Clinical trial protocol for TARDOX: a phase I study to investigate the feasibility of targeted release of lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin (ThermoDox(R)) using focused ultrasound in patients with liver tumours. J Ther Ultrasound. 2017 Nov 2;5:28. doi: 10.1186/s40349-017-0104-0. eCollection 2017.
- Kreb DL, Bosscha K, Ernst MF, Rutten MJ, Jager GJ, van Diest PJ, van der Linden JC. Use of cytokeratin 8 immunohistochemistry for assessing cell death after radiofrequency ablation of breast cancers. Biotech Histochem. 2011 Dec;86(6):404-12. doi: 10.3109/10520295.2010.517473. Epub 2010 Oct 18.
- Lyon PC, Gray MD, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Safety and feasibility of ultrasound-triggered targeted drug delivery of doxorubicin from thermosensitive liposomes in liver tumours (TARDOX): a single-centre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 Aug;19(8):1027-1039. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30332-2. Epub 2018 Jul 11.
- Gray MD, Lyon PC, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Focused Ultrasound Hyperthermia for Targeted Drug Release from Thermosensitive Liposomes: Results from a Phase I Trial. Radiology. 2019 Apr;291(1):232-238. doi: 10.1148/radiol.2018181445. Epub 2019 Jan 15.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do Fígado
- Neoplasias Hepáticas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Hematínicos
- Doxorrubicina
- Doxorrubicina lipossomal
- Extratos de Fígado
Outros números de identificação do estudo
- OCTO_040
- 2014-000514-61 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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