Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Таргетная химиотерапия с использованием сфокусированного ультразвука при опухолях печени (TARDOX)

8 июля 2019 г. обновлено: University of Oxford

Исследование для проверки концепции для изучения возможности направленного высвобождения доксорубицина из лизотермочувствительного липосомального (LTSL) доксорубицина (ThermoDox®) с использованием сфокусированного ультразвука у пациентов с первичными или вторичными опухолями печени

Это исследование, подтверждающее концепцию, предлагает направленную доставку цитотоксического агента широкого спектра действия (доксорубицин) с помощью специально разработанного LTSL (ThermoDox®), активируемого умеренной гипертермией с использованием сфокусированного ультразвука (FUS), для достижения повышенных внутриопухолевых концентраций доксорубицина для такая же системная доза.

Взрослые пациенты с неизлечимыми подтвержденными первичными или вторичными опухолями печени получали один цикл LTLD с последующей ультразвуковой гипертермией в отношении единственной опухоли печени-мишени. Первичная конечная точка связана с подтверждением усиленной доставки доксорубицина из LTLD в участок опухоли-мишени путем сравнения внутриопухолевых концентраций препарата до и после воздействия сфокусированным ультразвуком (ФУЗ).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

На сегодняшний день чисто фармакологические подходы не смогли решить, по существу, тройную задачу: (i) доставить терапевтически значимые концентрации активных агентов в сосудистую сеть опухоли при минимизации нецелевых эффектов; (ii) для высвобождения терапевтического агента «по требованию» в целевом участке; и (iii) улучшить распределение и распространение терапевтического агента против градиента внутриопухолевого давления для достижения терапевтически релевантной концентрации по всей опухоли.

Недавние доклинические исследования, проведенные в Оксфорде с использованием ThermoDox®, выпущенного с использованием FUS, показали, что повышенное поглощение в целевом участке достижимо. Следовательно, использование этой комбинированной терапии имеет большие перспективы для достижения повышенного поглощения опухолью и местной дозы для эквивалентной дозы доксорубицина, используемого в системной химиотерапии для людей, который имеет хорошо установленный и безопасный профиль токсичности. Первое экстракорпоральное устройство FUS в Европе было использовано в исследовании, проведенном в Оксфорде в период с 2002 по 2004 год.

Это одноцентровое исследование спонсировалось Оксфордским университетом. Исследовательским центром по набору персонала был Оксфордский университетский госпиталь NHS Trust, где имеется обширный клинический опыт FUS.

Исследование разделено на две части. Часть I определила оптимальные параметры воздействия FUS для ряда пациентов с ИМТ и расположением опухолей в печени с использованием данных термометрии в реальном времени от имплантированного термистора. После того, как не менее 5 и не более 14 участников подверглись вмешательству с использованием термометрии в реальном времени, данные были проверены группой управления испытаниями (TMG), чтобы подтвердить готовность продолжить без термометрии в реальном времени. Часть II, не требующая имплантации термистора, призвана показать, как терапия будет применяться в клинической практике.

Участники получали лечение в течение 1 дня и наблюдались в течение 30 дней. Все поддающиеся оценке участники как из Части I, так и из Части II были включены в анализ конечной точки. Концентрации доксорубицина определяли непосредственно из биоптатов ткани опухоли-мишени с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), подтвержденной надлежащей лабораторной практикой, на основе ранее опубликованных методов.

Если это исследование продемонстрирует успешную адресную доставку лекарств у людей с использованием LTSL, высвобождаемых при умеренной гипертермии, это потенциально может изменить будущее химиотерапии в клинической практике; таргетная терапия с использованием LTSL, содержащих другие химиотерапевтические агенты, неинвазивно инициируемая легкой гипертермией, может быть применена к любому раку паренхиматозных органов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

10

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Патологически подтвержденная распространенная солидная опухоль с метастазами в печень, подходящая для вмешательства (по оценке УЗИ или других рентгенологических методов). Кроме того, могут быть включены подтвержденные первичные опухоли печени (гепатоцеллюлярная карцинома или холангиокарцинома).
  • Будет прогрессировать или останется стабильным на традиционной химиотерапии.
  • Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет.
  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% на эхокардиограмме.
  • Не получали лучевую терапию на целевую область в течение предшествующих 12 месяцев.
  • Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ≤ 1 - Способность и желание дать письменное информированное согласие, указывающее, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования и потенциальных рисках, а также могут соблюдать протокол в течение всего периода исследования. исследования, включая плановые контрольные визиты и осмотры.

Критерий исключения:

  • Запланировано хирургическое вмешательство или другая процедура, требующая общей анестезии, в период исследования.
  • Имеют серьезные заболевания, включая, помимо прочего, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по функциональной классификации NYHA); угрожающая жизни сердечная аритмия; или инфаркт миокарда или инсульт в течение последних 6 месяцев.
  • Наличие продолжающейся значительной инфекции (в грудной клетке, моче, крови, внутрибрюшной).
  • У вас неконтролируемый диабет.
  • Получили пожизненную дозу доксорубицина > 450 мг/м2 или пожизненную дозу эпирубицина > 900 мг/м2 или любую дозу того и другого.
  • Беременные или кормящие грудью. У женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность (сыворотка) требуется в течение 30 дней до начала исследования.
  • Участники женского пола с потенциалом деторождения и участники-мужчины, чей партнер имеет потенциал к деторождению, которые не желают практиковать приемлемую форму контрацепции (т. оральный контрацептив, диафрагма, цервикальный колпачок, презерватив, хирургическая стерильность) во время исследования и в течение 6 месяцев после него. Женщины, у которых есть партнер, или мужчины, перенесшие вазэктомию, должны использовать вторую форму контроля над рождаемостью.
  • Имеются какие-либо известные аллергические реакции на какие-либо препараты или липосомальные компоненты или агенты для внутривенной визуализации, которые будут использоваться в этом исследовании.
  • Имеют инвазию/тромбоз опухоли воротной или печеночной вены.
  • Неадекватная гематологическая и биохимическая функция (как указано в протоколе)
  • Иметь противопоказания к приему доксорубицина, в том числе предшествующую чувствительность (сыпь, одышка, свистящее дыхание, крапивница или другие симптомы), связанную с антрациклинами или другими липосомальными препаратами.
  • Использование химиотерапии или исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до вмешательства.
  • Иметь значимую с медицинской точки зрения активную инфекцию.
  • Имеют заболевание печени класса С по Чайлд-Пью или класса А-В с энцефалопатией и/или рефрактерным асцитом.
  • Документально подтвержденный ВИЧ-положительный.
  • Документально подтвержденный диагноз гемохроматоза.
  • Документально подтвержденная история контраст-индуцированной нефропатии.

  • Наличие любого из следующих противопоказаний к биопсии печени:

    1. Подозрение на гемангиому печени или другую сосудистую опухоль
    2. Напряженный асцит
    3. Известная кистозная болезнь печени*

    4. Внепеченочная билиарная обструкция*

      (*Только относительные противопоказания и могут быть неисключительными по усмотрению исследовательской группы)

  • Другие медицинские или психические состояния или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента плохим кандидатом для исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Часть I

Все участники первой части получили:

Биопсия целевой опухоли печени до LTLD ThermoDox® (LTLD) Биопсия целевой опухоли печени после LTLD Фокусированное ультразвуковое исследование целевой опухоли печени Термометрия целевой опухоли После LTLD+FUS (Post-FUS) Биопсия целевой опухоли печени

Часть I исследования была разработана для определения оптимальных параметров воздействия сфокусированного ультразвука (ФУЗ) для ряда локализаций опухоли в печени с использованием данных термометрии в реальном времени от имплантированного термометрического устройства (термистора или термопары). Образцы плазмы и биопсии целевой опухоли печени были взяты до LTLD, после LTLD и после LTLD + FUS.
Лекарство: ТермоДокс® (LTLD)
Инфузия ThermoDox® (LTLD) в дозе 50 мг/м2 под общей анестезией во время вмешательства (день 1)
Другие имена:
  • Лизотермочувствительный липосомальный доксорубицин
Устройство: Фокусированное ультразвуковое исследование опухоли печени-мишени
В то время как ThermoDox® циркулировал в кровотоке, терапевтическое ультразвуковое устройство JC200 использовалось для индукции легкой гипертермии в одной (области) целевой опухоли печени.
Диагностический тест: Биопсия целевой опухоли печени до LTLD
Диагностический тест: Биопсия целевой опухоли печени после LTLD
Диагностический тест: Пост-LTLD+FUS (Post-FUS) биопсия опухоли печени-мишени
Устройство: Термометрия опухоли-мишени
Клинически одобренный термистор или термопара помещались в целевую опухоль печени для термометрии в реальном времени.
Экспериментальный: Часть II

Все участники части II получили:

ThermoDox® (LTLD) Сфокусированное ультразвуковое исследование опухоли печени-мишени После биопсии опухоли печени-мишени после LTLD

После как минимум 5 случаев в части I и при условии одобрения группы управления испытаниями часть II исследования была открыта для проведения параллельно с частью I. Часть II не требовала имплантации устройства для термометрии, вместо этого использовались прогнозы из части I. данные для установки параметров FUS. Таким образом, адресная доставка лекарств в Части II происходила полностью неинвазивно, и эта часть исследования была разработана, чтобы более точно отразить, как терапия может быть реализована в обычной клинической практике. Образцы плазмы были взяты до LTLD, после LTLD и после LTLD + FUS. Образцы биопсии целевой опухоли печени брали только после LTLD+FUS.
Лекарство: ТермоДокс® (LTLD)
Инфузия ThermoDox® (LTLD) в дозе 50 мг/м2 под общей анестезией во время вмешательства (день 1)
Другие имена:
  • Лизотермочувствительный липосомальный доксорубицин
Устройство: Фокусированное ультразвуковое исследование опухоли печени-мишени
В то время как ThermoDox® циркулировал в кровотоке, терапевтическое ультразвуковое устройство JC200 использовалось для индукции легкой гипертермии в одной (области) целевой опухоли печени.
Диагностический тест: Пост-LTLD+FUS (Post-FUS) биопсия опухоли печени-мишени

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Концентрация общего внутриопухолевого доксорубицина в опухоли печени (биопсия) после целевого высвобождения доксорубицина из ThermoDox® («лекарство») с использованием умеренной гипертермии, неинвазивно созданной с помощью сфокусированного ультразвука (ФУЗ)
Временное ограничение: Образец после вмешательства (день 1) по сравнению с образцом до вмешательства (день 1)

Аналитическая химия (высокоэффективная жидкостная хроматография) для общего доксорубицина (включая как высвобожденные, так и невысвобожденные формы) была проведена на срезах образцов внутриопухолевой биопсии в лаборатории надлежащей клинической практики с использованием утвержденного анализа.

Концентрацию доксорубицина оценивали в образцах биопсии как после LTLD, так и после LTLD+FUS.

Образцы опухолей не анализировали в тот же день, а замораживали при -80°С для последующего анализа. Требуется для оценки основной конечной точки.
Образец после вмешательства (день 1) по сравнению с образцом до вмешательства (день 1)
Пациенты, демонстрирующие > двукратное увеличение количества внутриопухолевого доксорубицина до и после сфокусированного ультразвука
Временное ограничение: Образец после LTLD+FUS (день 1) по сравнению с образцом после LTLD (день 1)

Чтобы удовлетворить первичную конечную точку, требовалось доказуемое двукратное увеличение* или значение, превышающее 10 мкг/г, концентрации внутриопухолевого доксорубицина в обработанном участке опухоли после легкой гипертермии, индуцированной ФУЗ, по крайней мере, в 50% случаев. ценные участники.

* В соответствии с априорным дизайном протокола в Части II биопсия перед индуцированной ФУЗ легкой гипертермией не проводится, и поэтому среднее значение для всех поддающихся оценке опухолей, подвергшихся вмешательству в Части I, используется в качестве сравнения для двукратного увеличения по сравнению с биопсию до ФУЗИ и пост-ФУЗИ.
Образец после LTLD+FUS (день 1) по сравнению с образцом после LTLD (день 1)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
(Только часть I) Достижение удовлетворительной гипертермии в пределах опухоли печени-мишени для диапазона индексов массы тела (ИМТ) участников и локализации опухоли в печени (оптимальные параметры воздействия ФУЗ)
Временное ограничение: Мониторинг термометрии в режиме реального времени во время вмешательства (день 1)

Достижение гипертермии в опухоли печени-мишени, определяемое термометрией в реальном времени, полученной с помощью устройства для постоянной термометрии.

Для успеха требуется устойчивая и контролируемая гипертермия в опухоли-мишени, сопровождаемая высвобождением лекарственного средства (при температуре выше 39,5°C). Графики термометрии в реальном времени для каждого пациента, часть I, доступны в основной публикации журнала Lancet Oncology, подробности доступны в разделе «Ссылки».
Мониторинг термометрии в режиме реального времени во время вмешательства (день 1)
Стойкость окраски жизнеспособности клеток после LTLD+FUS
Временное ограничение: Ткань получена в день вмешательства (день 1). Все окрашивание жизнеспособности клеток CK8 выполняли в течение 2 месяцев после отбора проб.

Ткань после LTLD + FUS из целевых опухолей печени была получена путем биопсии во время вмешательства, между 24.03.2015 и 29.03.2017. Цитокератин-8 (CK-8) представляет собой маркер жизнеспособности клеток, который, если он присутствует, демонстрирует отсутствие абляционной гибели клеток любым абляционным способом, включая FUS.

Не все гистологические типы клеток экспрессируют CK8, поэтому, если пост-LTLD + FUS, это может указывать:

i) Экспрессия, отличная от CK8. ii) Термическая абляция и последующая гибель клеток.

Обратите внимание, что до набора участников была неопределенность в отношении экспрессии CK8 в опухолях отдельных пациентов. В этом исследовании, если ткань после LTLD+FUS показывает специфическое клеточное окрашивание клеток CK8, то это демонстрирует, что i) опухоль представляет собой CK8+, и ii) опухоль не подвергалась мгновенной термической абляции, и любая последующая гибель клеток, вероятно, связана с лекарственным средством. родоразрешение/химиоабляция.

Для получения дополнительной информации см. ключевую публикацию TARDOX Lancet Oncology и справочник по цитокератину 8 (оба подробно описаны в разделе «Ссылки»).
Ткань получена в день вмешательства (день 1). Все окрашивание жизнеспособности клеток CK8 выполняли в течение 2 месяцев после отбора проб.
Пациенты со значительными (степени 3-5) нежелательными явлениями, предположительно связанными с ThermoDox (LTLD)
Временное ограничение: До 30 дней после вмешательства (день 1-30)

Нежелательные явления перечислены отдельно в последующих результатах, но также были указаны в качестве вторичной конечной точки в априорном протоколе, поэтому здесь обобщены значимые события.

Включены события, связанные с «определенно» или «вероятно».
До 30 дней после вмешательства (день 1-30)
Пациенты со значительными (3-5 степени) нежелательными явлениями, предположительно связанными с процедурой ФУЗИ
Временное ограничение: До 30 дней после вмешательства (день 1-30)

Нежелательные явления перечислены отдельно в последующих результатах, но также были указаны в качестве вторичной конечной точки в априорном протоколе, поэтому здесь обобщены значимые события.

Включены события, связанные с «определенно» или «вероятно».
До 30 дней после вмешательства (день 1-30)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Oxford

Соавторы

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

Следователи

  • Главный следователь: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 марта 2017 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 апреля 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

1 июля 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 июля 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

3 июля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

22 июля 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 июля 2019 г.

Последняя проверка

1 ноября 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Описание плана IPD

Ключевые данные пациентов с характеристиками опухоли доступны в клинической статье Lancet Oncology (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2).

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться