Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Cílená chemoterapie pomocí fokusovaného ultrazvuku pro nádory jater (TARDOX)

8. července 2019 aktualizováno: University of Oxford

Proof of Concept Study zkoumající proveditelnost cíleného uvolňování doxorubicinu z lysotermosensitivního liposomálního (LTSL) doxorubicinu (ThermoDox®) pomocí fokusovaného ultrazvuku u pacientů s primárními nebo sekundárními jaterními nádory

Tato studie proof of concept navrhuje cílenou aplikaci širokospektrého cytotoxického činidla (doxorubicinu) prostřednictvím speciálně formulovaného LTSL (ThermoDox®) aktivovaného mírnou hypertermií pomocí fokusovaného ultrazvuku (FUS), aby se dosáhlo zvýšených intratumorálních koncentrací doxorubicinu. stejnou systémovou dávku.

Dospělí pacienti s nevyléčitelnými potvrzenými jaterními primárními nebo sekundárními nádory podstoupili jeden cyklus LTLD, po kterém následovala ultrazvukem zprostředkovaná hypertermie do jediného cílového jaterního nádoru. Primární cílový bod se týká průkazu zvýšeného dodávání doxorubicinu z LTLD do cílového místa nádoru porovnáním intratumorálních koncentrací léku před a po expozici fokusovaným ultrazvukem (FUS).

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Dosud čistě farmakologické přístupy nedokázaly řešit to, co je v podstatě trojí výzvou: (i) dodat terapeuticky významné koncentrace aktivních činidel do vaskulatury nádoru při minimalizaci účinků mimo cíl; (ii) k uvolnění terapeutického činidla "na vyžádání" v cílovém místě; a (iii) zlepšit distribuci a šíření terapeutické látky proti gradientu intratumorálního tlaku za účelem dosažení terapeuticky relevantní koncentrace v celém nádoru.

Nedávné předklinické studie provedené v Oxfordu pomocí ThermoDox® uvolněného pomocí FUS ukázaly, že je dosažitelné zvýšené vychytávání v cílovém místě. Použití této kombinované terapie je tedy velkým příslibem pro dosažení zvýšeného vychytávání nádorem a lokální dávky pro ekvivalentní dávku doxorubicinu používané v systémové chemoterapii pro lidské subjekty, která má dobře zavedený a bezpečný profil toxicity. První mimotělní FUS zařízení v Evropě bylo použito pro studii provedenou v Oxfordu v letech 2002 až 2004.

Tato studie s jediným centrem byla sponzorována Oxfordskou univerzitou. Místem náborové studie byl Oxford University Hospitals NHS Trust, kde má rozsáhlé klinické zkušenosti s FUS.

Studie je rozdělena do dvou částí. Část I identifikovala optimální parametry expozice FUS pro řadu BMI pacientů a umístění nádoru v játrech pomocí termometrických dat v reálném čase z implantovaného termistoru. Poté, co alespoň 5 a ne více než 14 účastníků provedlo zásah pomocí termometrie v reálném čase, byla data zkontrolována skupinou Trial Management Group (TMG), aby se potvrdila připravenost pokračovat bez termometrie v reálném čase. Část II, která nevyžadovala implantaci termistoru, je navržena tak, aby odrážela způsob implementace terapie v klinické praxi.

Účastníci byli léčeni 1 den a jsou sledováni po dobu 30 dnů. Do analýzy koncových bodů byli zahrnuti všichni hodnotitelní účastníci z části I i části II. Koncentrace doxorubicinu byly přímo stanoveny z tkáňových biopsií cílového nádoru pomocí testu vysoce výkonné kapalinové chromatografie (HPLC) validovaného správnou laboratorní praxí, založeného na dříve publikovaných metodách.

Pokud tato studie prokáže úspěšné cílené dodávání léčiv u lidských subjektů pomocí LTSL uvolněných mírnou hypertermií, mohlo by to potenciálně změnit budoucnost chemoterapie v klinické praxi; cílená terapie s použitím LTSL obsahujících další chemoterapeutická činidla spouštěná neinvazivně mírnou hypertermií by mohla být aplikována na jakoukoli rakovinu solidních orgánů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

10

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Patologicky potvrzený pokročilý solidní nádor s jaterními metastázami vhodný k intervenci (podle ultrazvuku nebo jiných radiologických metod). Kromě toho mohou být zahrnuty potvrzené primární nádory jater (hepatocelulární karcinom nebo cholangiokarcinom).
  • Při konvenční chemoterapii dojde k progresi nebo zůstane stabilní.
  • Muž nebo žena, věk ≥ 18 let.
  • Mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na echokardiogramu.
  • Během předchozích 12 měsíců nepodstoupili radioterapii cílové oblasti.
  • Výkonnostní stav Světové zdravotnické organizace (WHO) ≤ 1 – jsou schopni a ochotni poskytnout písemný informovaný souhlas, který naznačuje, že si jsou vědomi vyšetřovací povahy této studie a potenciálních rizik, a jsou schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie. studie, včetně plánovaných následných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

  • Nechte si během období studie naplánovat operaci nebo jiný postup vyžadující celkovou anestezii.
  • Máte závažná onemocnění včetně, ale bez omezení, městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace NYHA III nebo IV); život ohrožující srdeční arytmie; nebo infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během posledních 6 měsíců.
  • Mít pokračující závažnou infekci (hrudník, moč, krev, intraabdominální).
  • Máte nekontrolovanou cukrovku.
  • Dostal(a) jste celoživotní dávku doxorubicinu > 450 mg/m2 nebo celoživotní dávku epirubicinu > 900 mg/m2 nebo jakoukoli dávku obojího.
  • Těhotné nebo kojící. U žen ve fertilním věku je nutný negativní těhotenský test (sérum) do 30 dnů před intervencí ve studii.
  • Ženy v plodném věku a mužští účastníci, jejichž partnerka je v plodném věku, kteří nejsou ochotni praktikovat přijatelnou formu antikoncepce (tj. perorální antikoncepce, diafragma, cervikální čepice, kondom, chirurgická sterilita) během studie a 6 měsíců po ní. Ženy, jejichž partner podstoupil vazektomii, nebo muži, kteří podstoupili vazektomii, musí používat druhou formu antikoncepce.
  • Mají jakékoli známé alergické reakce na jakékoli léky nebo lipozomální složky nebo intravenózní zobrazovací činidla, která mají být použita v této studii.
  • Máte invazi/trombózu tumoru portální nebo jaterní žíly.
  • Nedostatečná hematologická a biochemická funkce (jak je uvedeno v protokolu)
  • Máte kontraindikace k podávání doxorubicinu, včetně předchozí citlivosti (vyrážka, dušnost, sípání, kopřivka nebo jiné příznaky) připisované antracyklinům nebo jiným lipozomálním lékům.
  • Použití chemoterapie nebo hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před intervencí.
  • Mít medicínsky významnou aktivní infekci.
  • Trpíte jaterním onemocněním Child-Pugh třídy C nebo třídy A-B s encefalopatií a/nebo refrakterním ascitem.
  • Zdokumentovaný HIV pozitivní.
  • Zdokumentovaná diagnóza hemochromatózy.
  • Zdokumentovaná anamnéza kontrastem indukované nefropatie.

  • Máte některou z následujících kontraindikací pro jaterní biopsii:

    1. Podezření na hemangiom jater nebo jiný cévní nádor
    2. Napjatý ascites
    3. Známé cystické onemocnění jater*

    4. Extrahepatální biliární obstrukce*

      (* Pouze relativní kontraindikace a mohou být nevýhradní podle uvážení studijního týmu)

  • Jiné zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, o kterých se zkoušející domnívá, že by z pacienta udělaly špatného kandidáta na hodnocení.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NON_RANDOMIZED
  • Intervenční model: PARALELNÍ
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Část I

Všichni účastníci v části I obdrželi:

Biopsie cílového jaterního tumoru před LTLD ThermoDox® (LTLD) Po LTLD Biopsie cílového jaterního tumoru zaměřeného ultrazvuku cílového jaterního tumoru Termometrie cílového jaterního tumoru Po LTLD+FUS (post-FUS) Biopsie cílového jaterního tumoru

Část I studie byla navržena tak, aby identifikovala optimální expoziční parametry fokusovaného ultrazvuku (FUS) pro řadu lokalizací nádoru v játrech pomocí termometrických dat v reálném čase z implantovaného termometrického zařízení (termistor nebo termočlánek). Vzorky plazmy a biopsie cílového jaterního tumoru byly odebrány před LTLD, po LTLD a po LTLD+FUS.
Lék: ThermoDox® (LTLD)
Infuze ThermoDox® (LTLD) v dávce 50 mg/m2 v celkové anestezii během zákroku (1. den)
Ostatní jména:
  • Lyso-termosenzitivní liposomální doxorubicin
Přístroj: Fokusovaný ultrazvuk cílového jaterního nádoru
Zatímco ThermoDox® cirkuloval v krevním řečišti, bylo použito terapeutické ultrazvukové zařízení JC200 k vyvolání mírné hypertermie v jednom (oblasti) cílového jaterního nádoru.
Diagnostický test: Pre-LTLD biopsie cílového jaterního nádoru
Diagnostický test: Post-LTLD biopsie cílového jaterního nádoru
Diagnostický test: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) Biopsie cílového jaterního nádoru
Přístroj: Termometrie cílového nádoru
Klinicky schválený termistor nebo termočlánek byl umístěn do cílového jaterního nádoru pro termometrii v reálném čase.
Experimentální: Část II

Všichni účastníci II. části obdrželi:

ThermoDox® (LTLD) zaměřený ultrazvuk cílového jaterního nádoru Post-LTLD Biopsie cílového jaterního nádoru

Po minimálně 5 případech části I a po schválení skupinou Trial Management Group byla otevřena část II studie, která bude probíhat souběžně s částí I. Část II nevyžadovala implantaci termometrického zařízení a místo toho použila předpovědi z části I data pro nastavení parametrů FUS. Cílená aplikace léčiva v části II tak probíhala zcela neinvazivně a tato část studie byla navržena tak, aby blíže odrážela, jak by terapie mohla být implementována v běžné klinické praxi. Vzorky plazmy byly odebrány před LTLD, po LTLD a po LTLD+FUS. Bioptické vzorky cílového jaterního tumoru byly odebrány pouze po LTLD+FUS.
Lék: ThermoDox® (LTLD)
Infuze ThermoDox® (LTLD) v dávce 50 mg/m2 v celkové anestezii během zákroku (1. den)
Ostatní jména:
  • Lyso-termosenzitivní liposomální doxorubicin
Přístroj: Fokusovaný ultrazvuk cílového jaterního nádoru
Zatímco ThermoDox® cirkuloval v krevním řečišti, bylo použito terapeutické ultrazvukové zařízení JC200 k vyvolání mírné hypertermie v jednom (oblasti) cílového jaterního nádoru.
Diagnostický test: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) Biopsie cílového jaterního nádoru

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Koncentrace celkového intratumorálního doxorubicinu v jaterním nádoru (biopsie) po cíleném uvolnění doxorubicinu z ThermoDox® ("léku") pomocí mírné hypertermie generované neinvazivně fokusovaným ultrazvukem (FUS)
Časové okno: Pointervenční vzorek (1. den) ve srovnání se vzorkem před intervencí (1. den)

Analytická chemie (High Performance Liquid Chromatography) pro celkový doxorubicin (včetně uvolněných i neuvolněných forem) byla provedena na řezu vzorků intratumorální biopsie v laboratoři správné klinické praxe s použitím validovaného testu.

Koncentrace doxorubicinu byla hodnocena ve vzorcích biopsie jak po LTLD, tak po LTLD+FUS.

Vzorky nádorů nebyly analyzovány ve stejný den a byly zmraženy při -80 °C pro následnou analýzu. Požadováno k vyhodnocení primárního koncového bodu.
Pointervenční vzorek (1. den) ve srovnání se vzorkem před intervencí (1. den)
Pacienti vykazující >dvojnásobné zvýšení množství intratumorálního doxorubicinu před a po fokusovaném ultrazvuku
Časové okno: Vzorek po LTLD+FUS (1. den) ve srovnání se vzorkem po LTLD (1. den)

Ke splnění primárního koncového bodu bylo vyžadováno prokazatelné dvojnásobné zvýšení* nebo hodnota přesahující 10 μg/g koncentrace intratumorálního doxorubicinu v léčeném místě nádoru po mírné hypertermii vyvolané FUS alespoň v 50 % případů. hodnotitelní účastníci.

* Podle návrhu a priori protokolu se v části II biopsie před mírnou hypertermií vyvolanou FUS neprovádí, a proto se průměrná hodnota pro všechny hodnotitelné nádory, které podstoupily intervenci v části I, používá jako srovnání pro dvojnásobný nárůst od biopsie před FUS až po biopsii po FUS.
Vzorek po LTLD+FUS (1. den) ve srovnání se vzorkem po LTLD (1. den)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
(Pouze část I) Dosažení uspokojivé hypertermie v rámci cílového jaterního tumoru pro řadu indexů tělesné hmotnosti účastníků (BMI) a umístění tumoru v játrech (optimální parametry expozice FUS)
Časové okno: Monitorování termometrie v reálném čase během zásahu (1. den)

Dosažení hypertermie v cílovém nádoru jater, jak je stanoveno pomocí termometrie v reálném čase získané pomocí trvalého termometrického zařízení.

Pro úspěch je nutná trvalá a kontrolovaná hypertermie v cílovém nádoru s následným uvolněním léčiva (nad 39,5 °C). Termometrie v reálném čase pro každého pacienta z části I jsou k dispozici v klíčové publikaci Lancet Oncology, podrobnosti jsou k dispozici v části Reference.
Monitorování termometrie v reálném čase během zásahu (1. den)
Přetrvávání skvrn viability buněk po LTLD+FUS
Časové okno: Tkáň získaná v den zásahu (1. den). Veškeré barvení životaschopnosti buněk CK8 bylo provedeno do 2 měsíců od odběru vzorků.

Post-LTLD+FUS tkáň z cílených jaterních nádorů byla získána biopsií v době intervence, mezi 24. 3. 2015 a 29. 3. 2017. Cytokeratin-8 (CK-8) je marker buněčné životaschopnosti, který, pokud je přítomen, demonstruje absenci ablativní buněčné smrti jakoukoliv ablativní modalitou, včetně FUS.

Ne všechny typy histologických buněk exprimují CK8, takže pokud Post-LTLD+FUS může znamenat:

i) Non-CK8 exprese ii) Tepelná ablace a následná buněčná smrt.

Všimněte si, že před náborem existovala nejistota ohledně exprese CK8 u jednotlivých nádorů pacientů. Pokud v této studii tkáň po LTLD+FUS vykazuje specifické buněčné barvení buněk CK8, pak to prokazuje, že i) nádor je CK8+ a ii) nádor nebyl okamžitě tepelně ablatován a jakákoli následná buněčná smrt je pravděpodobně způsobena lékem dodání/chemo-ablace.

Další informace viz klíčová publikace TARDOX Lancet Oncology a reference Cytokeratin 8 (obojí jsou podrobně uvedeny v části Reference).
Tkáň získaná v den zásahu (1. den). Veškeré barvení životaschopnosti buněk CK8 bylo provedeno do 2 měsíců od odběru vzorků.
Pacienti s významnými (3.–5. stupně) nežádoucími příhodami, které se považují za související s ThermoDox (LTLD)
Časové okno: Až 30 dní po intervenci (1-30. den)

Nežádoucí účinky jsou uvedeny samostatně v následných výsledcích, ale byly také specifikovány jako sekundární cílový bod v protokolu a priori, a proto jsou zde shrnuty významné události.

Jsou zahrnuty události související s „určitě“ nebo „pravděpodobně“.
Až 30 dní po intervenci (1-30. den)
Pacienti s významnými (3. až 5. stupně) nežádoucími příhodami považovanými za související s postupem FUS
Časové okno: Až 30 dní po intervenci (1-30. den)

Nežádoucí účinky jsou uvedeny samostatně v následných výsledcích, ale byly také specifikovány jako sekundární cílový bod v protokolu a priori, a proto jsou zde shrnuty významné události.

Jsou zahrnuty události související s „určitě“ nebo „pravděpodobně“.
Až 30 dní po intervenci (1-30. den)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of Oxford

Spolupracovníci

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. července 2014

Primární dokončení (Aktuální)

1. března 2017

Dokončení studie (Aktuální)

1. dubna 2017

Termíny zápisu do studia

První předloženo

1. července 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

1. července 2014

První zveřejněno (Odhad)

3. července 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

22. července 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

8. července 2019

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2018

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (Číslo EudraCT)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Popis plánu IPD

Klíčová data pacientů s charakteristikami nádoru jsou k dispozici v klinickém dokumentu Lancet Oncology (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2).

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na ThermoDox® (LTLD)

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Myanmar

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit