Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Målrettet kemoterapi ved hjælp af fokuseret ultralyd til levertumorer (TARDOX)

8. juli 2019 opdateret af: University of Oxford

En Proof of Concept-undersøgelse for at undersøge muligheden for målrettet frigivelse af doxorubicin fra lyso-termosensitive liposomale (LTSL) doxorubicin (ThermoDox®) ved brug af fokuseret ultralyd hos patienter med primære eller sekundære levertumorer

Dette proof of concept-studie foreslår målrettet levering af et bredspektret cytotoksisk middel (doxorubicin) via et specielt formuleret LTSL (ThermoDox®) aktiveret af mild hypertermi, ved at bruge fokuseret ultralyd (FUS), for at opnå øgede intratumorale doxorubicinkoncentrationer for den samme systemiske dosis.

Voksne patienter med uhelbredelige bekræftede primære eller sekundære levertumorer modtog en enkelt LTLD-cyklus efterfulgt af ultralydsmedieret hypertermi til en enkelt mållevertumor. Det primære endepunkt relaterer sig til at påvise øget levering af doxorubicin fra LTLD på måltumorstedet ved at sammenligne intratumorale koncentrationer af lægemidlet før og efter fokuseret ultralyd (FUS) eksponering.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Til dato har rent farmakologiske tilgange ikke kunnet adressere, hvad der i det væsentlige er en trefoldig udfordring: (i) at levere terapeutisk signifikante koncentrationer af aktive midler til tumorvaskulaturen, samtidig med at virkninger uden for målet minimeres; (ii) at frigive det terapeutiske middel 'on-demand' på målstedet; og (iii) at forbedre fordelingen og spredningen af ​​det terapeutiske middel mod den intratumorale trykgradient for at opnå en terapeutisk relevant koncentration i hele tumoren.

Nylige prækliniske undersøgelser udført i Oxford med ThermoDox® frigivet ved hjælp af FUS har vist, at øget optagelse på målstedet er opnåelig. Derfor er der stort lovende at bruge denne kombinationsterapi til at opnå øget tumoroptagelse og lokal dosis for den ækvivalente dosis af doxorubicin, der anvendes i systemisk kemoterapi til mennesker, som har en veletableret og sikker toksicitetsprofil. Den første ekstrakorporale FUS-enhed i Europa blev brugt til en undersøgelse udført i Oxford mellem 2002 og 2004.

Denne enkeltcenterforsøg blev sponsoreret af University of Oxford. Det rekrutterende studiested var Oxford University Hospitals NHS Trust, hvor der er omfattende klinisk FUS-erfaring.

Undersøgelsen er opdelt i to dele. Del I identificerede optimale FUS-eksponeringsparametre for en række patient-BMI'er og tumorplaceringer i leveren ved hjælp af realtids termometridata fra en implanteret termistor. Efter at mindst 5 og ikke mere end 14 deltagere har haft interventionen ved hjælp af realtidstermometri, blev data gennemgået af Trial Management Group (TMG) for at bekræfte, at de er parate til at fortsætte uden realtidstermometri. Del II, som ikke krævede termistorimplantation, er designet til at afspejle, hvordan behandlingen ville blive implementeret i klinisk praksis.

Deltagerne fik behandling i 1 dag og følges op i 30 dage. Alle evaluerbare deltagere fra både del I og del II blev inkluderet i endepunktsanalysen. Doxorubicinkoncentrationer blev direkte bestemt ud fra vævsbiopsier af måltumoren ved hjælp af en god laboratoriepraksis-valideret højtydende væskekromatografi (HPLC) assay baseret på tidligere offentliggjorte metoder.

Hvis denne undersøgelse viser vellykket målrettet lægemiddellevering til mennesker, der bruger LTSL'er frigivet ved mild hypertermi, kan dette potentielt transformere fremtiden for kemoterapi i klinisk praksis; målrettet terapi ved hjælp af LTSL'er indeholdende andre kemoterapeutiske midler udløst non-invasivt af mild hypertermi kunne anvendes på enhver kræft i faste organer.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

10

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patologisk bekræftet fremskreden solid tumor med levermetastaser egnet til intervention (vurderet ved ultralyd eller andre radiologiske metoder). Derudover kan bekræftede primære levertumorer (hepatocellulært karcinom eller cholangiocarcinom) inkluderes.
  • Vil have udviklet sig eller forblevet stabil på konventionel kemoterapi.
  • Mand eller kvinde, alder ≥ 18 år.
  • Har en forventet levetid på ≥ 3 måneder.
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % på ekkokardiogram.
  • Har ikke modtaget strålebehandling til målområdet inden for de foregående 12 måneder.
  • En præstationsstatus fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) på ≤ 1 - i stand til og villige til at give skriftligt informeret samtykke, hvilket indikerer, at de er opmærksomme på undersøgelseskarakteren af ​​denne undersøgelse og potentielle risici og i stand til at overholde protokollen i løbet af undersøgelsen. undersøgelse, herunder planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

  • Få en operation eller anden procedure, der kræver generel anæstesi, planlagt til at blive udført i løbet af undersøgelsen.
  • Har alvorlige sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV funktionel klassifikation); livstruende hjertearytmi; eller myokardieinfarkt eller cerebral vaskulær ulykke inden for de sidste 6 måneder.
  • Har igangværende betydelig infektion (bryst, urin, blod, intra-abdominal).
  • Har ukontrolleret diabetes.
  • Har fået en livstidsdosis af doxorubicin > 450 mg/m2 eller en livstidsdosis af epirubicin > 900 mg/m2 eller en hvilken som helst dosis af begge.
  • Gravid eller ammende. Hos kvinder i den fødedygtige alder kræves en negativ graviditetstest (serum) inden for 30 dage før undersøgelsesintervention.
  • Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere, hvis partner er i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at praktisere en acceptabel form for prævention (dvs. p-piller, diafragma, cervikal hætte, kondom, kirurgisk sterilitet) under undersøgelsen og i 6 måneder derefter. Kvinder, hvis partner har eller mænd, der har gennemgået en vasektomi, skal bruge en anden form for prævention.
  • Har nogen kendte allergiske reaktioner på nogen af ​​de lægemidler eller liposomale komponenter eller intravenøse billeddannende midler, der skal bruges i denne undersøgelse.
  • Har portal- eller hepatisk venetumorinvasion/trombose.
  • Utilstrækkelig hæmatologisk og biokemisk funktion (som anført i protokollen)
  • Har kontraindikationer for at få doxorubicin, herunder tidligere følsomhed (udslæt, dyspnø, hvæsen, nældefeber eller andre symptomer), som kan tilskrives antracykliner eller andre liposomale lægemidler.
  • Brug af kemoterapi eller af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før interventionen.
  • Har en medicinsk signifikant aktiv infektion.
  • Har Child-Pugh klasse C leversygdom eller klasse A-B med encefalopati og/eller refraktær ascites.
  • Dokumenteret HIV-positiv.
  • Dokumenteret diagnose af hæmokromatose.
  • Dokumenteret historie med kontrast-induceret nefropati.

  • Har nogen af ​​følgende kontraindikationer for leverbiopsi:

    1. Mistænkt leverhæmangiom eller anden vaskulær tumor
    2. Spændt ascites
    3. Kendt cystisk leversygdom*

    4. Ekstrahepatisk galdeobstruktion*

      (* Kun relative kontraindikationer og kan være ikke-eksklusive efter undersøgelsesholdets skøn)

  • Andre medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efterforskeren vurderer, ville gøre patienten til en dårlig forsøgskandidat.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: NON_RANDOMIZED
  • Interventionel model: PARALLEL
  • Maskning: INGEN

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Del I

Alle deltagere i del I modtog:

Pre-LTLD biopsi af mållevertumor ThermoDox® (LTLD) Post-LTLD biopsi af mållevertumor fokuseret ultralyd af mållevertumor Termometri af måltumor Post-LTLD+FUS (Post-FUS) Biopsi af mållevertumor

Del I af undersøgelsen var designet til at identificere optimale fokuserede ultralyds (FUS) eksponeringsparametre for en række tumorplaceringer i leveren ved hjælp af realtids termometridata fra en implanteret termometrianordning (en termistor eller termoelement). Plasma- og biopsiprøver af mållevertumoren blev taget før LTLD, post-LTLD og post-LTLD+FUS.
Medicin: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD) infusion i en dosis på 50 mg/m2 under generel anæstesi under intervention (dag 1)
Andre navne:
  • Lyso-termofølsomt liposomalt doxorubicin
Enhed: Fokuseret ultralyd af mållevertumor
Mens ThermoDox® cirkulerede i blodstrømmen, blev JC200 Therapeutic Ultrasound-enheden brugt til at inducere mild hypertermi i en enkelt (region af) en mållevertumor.
Diagnostisk test: Pre-LTLD-biopsi af mållevertumor
Diagnostisk test: Post-LTLD-biopsi af mållevertumor
Diagnostisk test: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsi af mållevertumor
Enhed: Termometri af måltumor
En klinisk godkendt termistor eller termoelement blev placeret i mållevertumoren til realtids termometri.
Eksperimentel: Del II

Alle deltagere i del II modtog:

ThermoDox® (LTLD) fokuseret ultralyd af mållevertumor Post-LTLD biopsi af mållevertumor

Efter mindst 5 del I-sager og med forbehold for godkendelse af forsøgsledelsen, blev del II af undersøgelsen åbnet for at køre parallelt med del I. Del II krævede ikke implantation af en termometrianordning, og brugte i stedet forudsigelser fra del I data for at indstille FUS-parametrene. Målrettet lægemiddellevering i del II forløb således fuldstændig non-invasivt, og denne del af undersøgelsen var designet til i højere grad at afspejle, hvordan terapien kunne implementeres i rutinemæssig klinisk praksis. Plasmaprøver blev taget pre-LTLD, post-LTLD og post-LTLD+FUS. Biopsiprøver af mållevertumoren blev kun taget efter LTLD+FUS.
Medicin: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD) infusion i en dosis på 50 mg/m2 under generel anæstesi under intervention (dag 1)
Andre navne:
  • Lyso-termofølsomt liposomalt doxorubicin
Enhed: Fokuseret ultralyd af mållevertumor
Mens ThermoDox® cirkulerede i blodstrømmen, blev JC200 Therapeutic Ultrasound-enheden brugt til at inducere mild hypertermi i en enkelt (region af) en mållevertumor.
Diagnostisk test: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsi af mållevertumor

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Koncentration af total intratumoral doxorubicin i levertumor (biopsier) efter målrettet frigivelse af doxorubicin fra ThermoDox® ('Drug') ved brug af mild hypertermi genereret ikke-invasivt ved fokuseret ultralyd (FUS)
Tidsramme: Post-intervention prøve (dag 1) sammenlignet med præ-intervention prøve (dag 1)

Analytisk kemi (High Performance Liquid Chromatography) for total doxorubicin (inklusive både frigivne og ikke-frigivne former) blev udført på sektion af intratumorale biopsiprøver i Good Clinical Practice Laboratory ved hjælp af et valideret assay.

Doxorubicinkoncentrationen blev evalueret i biopsiprøver både post-LTLD og post-LTLD+FUS.

Tumorprøver blev ikke analyseret samme dag og blev frosset ved -80^oC til efterfølgende analyse. Nødvendig for at evaluere det primære endepunkt.
Post-intervention prøve (dag 1) sammenlignet med præ-intervention prøve (dag 1)
Patienter, der demonstrerer >to gange stigning i mængden af ​​intratumouralt doxorubicin før og efter fokuseret ultralyd
Tidsramme: Post-LTLD+FUS-prøve (dag 1) sammenlignet med post-LTLD-prøve (dag 1)

For at opfylde det primære endepunkt var en påviselig to gange stigning i* eller værdi over 10 μg/g af koncentrationen af ​​intratumoralt doxorubicin på det behandlede tumorsted efter FUS-induceret mild hypertermi nødvendig hos mindst 50 % af værdifulde deltagere.

* I henhold til a priori protokoldesignet udføres biopsien før FUS-induceret mild hypertermi i del II ikke, og derfor bruges gennemsnitsværdien for alle evaluerbare tumorer, der modtager intervention i del I, som en sammenligning for den dobbelte stigning fra pre-FUS til post-FUS biopsi.
Post-LTLD+FUS-prøve (dag 1) sammenlignet med post-LTLD-prøve (dag 1)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
(Kun del I) Opnåelse af tilfredsstillende hypertermi inden for mållevertumoren for en række deltagerkropsmasseindekser (BMI'er) og tumorplaceringer i leveren (optimale FUS-eksponeringsparametre)
Tidsramme: Termometriovervågning i realtid under intervention (dag 1)

Opnåelse af hypertermi i mållevertumoren, som bestemt ved realtidstermometri opnået af en indboende termometrianordning.

For succes kræves vedvarende og kontrolleret hypertermi i måltumoren, som følge af lægemiddelfrigivelse (over 39,5^oC). Realtids termometriplot for hver del I-patient er tilgængelige i nøglepublikationen Lancet Oncology, detaljer er tilgængelige i afsnittet Referencer.
Termometriovervågning i realtid under intervention (dag 1)
Persistens af cellelevedygtighedsfarvning Post-LTLD+FUS
Tidsramme: Væv opnået på interventionsdagen (dag 1). Al CK8-cellelevedygtighedsfarvning blev udført inden for 2 måneder efter prøveudtagning.

Post-LTLD+FUS-væv fra de målrettede levertumorer blev opnået ved biopsi på tidspunktet for interventionen mellem 24/03/2015 og 29/03/2017. Cytokeratin-8 (CK-8) er en cellelevedygtighedsmarkør, som, hvis den er til stede, viser mangel på ablativ celledød ved enhver ablativ modalitet, inklusive FUS.

Ikke alle histologiske celletyper udtrykker CK8, så hvis Post-LTLD+FUS kan det enten indikere:

i) Ikke-CK8-ekspression ii) Termisk ablation og deraf følgende celledød.

Bemærk, at der var usikkerhed om CK8-ekspression af individuelle patienttumorer før rekruttering. I denne undersøgelse, hvis Post-LTLD+FUS-vævet viser specifik cellulær CK8-cellulær farvning, så viser det, at i) tumoren er CK8+, og ii) tumoren ikke øjeblikkeligt blev termisk ableret, og enhver efterfølgende celledød er sandsynligvis på grund af lægemidlet levering/kemo-ablation.

For mere information se nøglen TARDOX Lancet Oncology publikation og Cytokeratin 8 reference (begge detaljeret i afsnittet Referencer).
Væv opnået på interventionsdagen (dag 1). Al CK8-cellelevedygtighedsfarvning blev udført inden for 2 måneder efter prøveudtagning.
Patienter med signifikante (grad 3-5) bivirkninger, der anses for at være relateret til ThermoDox (LTLD)
Tidsramme: Op til 30 dage efter intervention (dag 1-30)

Bivirkninger er opført separat i de efterfølgende resultater, men blev også specificeret som et sekundært endepunkt i a priori-protokollen, og derfor er væsentlige hændelser opsummeret her.

'Bestemt' eller 'Sandsynligvis' relaterede begivenheder er inkluderet.
Op til 30 dage efter intervention (dag 1-30)
Patienter med betydelige (grad 3-5) bivirkninger, der anses for at være relateret til FUS-proceduren
Tidsramme: Op til 30 dage efter intervention (dag 1-30)

Bivirkninger er opført separat i de efterfølgende resultater, men blev også specificeret som et sekundært endepunkt i a priori-protokollen, og derfor er væsentlige hændelser opsummeret her.

'Bestemt' eller 'Sandsynligvis' relaterede begivenheder er inkluderet.
Op til 30 dage efter intervention (dag 1-30)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Oxford

Samarbejdspartnere

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. juli 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. marts 2017

Studieafslutning (Faktiske)

1. april 2017

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

1. juli 2014

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

1. juli 2014

Først opslået (Skøn)

3. juli 2014

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

22. juli 2019

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

8. juli 2019

Sidst verificeret

1. november 2018

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (EudraCT nummer)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

IPD-planbeskrivelse

Nøglepatientdata med tumorkarakteristika er tilgængelige i Lancet Oncology clinical paper (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2).

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Levertumor

Kliniske forsøg med ThermoDox® (LTLD)

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Uruguay

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner