Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Gerichte chemotherapie met behulp van gefocuste echografie voor levertumoren (TARDOX)

8 juli 2019 bijgewerkt door: University of Oxford

Een proof of concept-studie om de haalbaarheid te onderzoeken van gerichte afgifte van doxorubicine uit Lyso-thermosensitieve liposomale (LTSL) doxorubicine (ThermoDox®) met behulp van gerichte echografie bij patiënten met primaire of secundaire levertumoren

Deze proof of concept-studie stelt gerichte toediening voor van een breedspectrum cytotoxisch middel (doxorubicine), via een speciaal geformuleerde LTSL (ThermoDox®) geactiveerd door milde hyperthermie, door gebruik te maken van gefocusseerde echografie (FUS), om verbeterde intra-tumorale doxorubicineconcentraties te bereiken voor dezelfde systemische dosis.

Volwassen patiënten met ongeneeslijke bevestigde primaire of secundaire levertumoren kregen een enkele cyclus van LTLD, gevolgd door ultrageluid-gemedieerde hyperthermie naar een enkele beoogde levertumor. Het primaire eindpunt heeft betrekking op het aantonen van verbeterde afgifte van doxorubicine vanuit LTLD op de beoogde tumorplaats, door de intratumorale concentraties van het geneesmiddel voor en na blootstelling aan gefocusseerde echografie (FUS) te vergelijken.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Tot op heden zijn zuiver farmacologische benaderingen er niet in geslaagd om een ​​antwoord te bieden op wat in wezen een drievoudige uitdaging is: (i) om therapeutisch significante concentraties van actieve middelen aan het tumorvasculatuur af te leveren terwijl off-target-effecten worden geminimaliseerd; (ii) om het therapeutische middel 'on-demand' vrij te geven op de doellocatie; en (iii) het verbeteren van de verdeling en verspreiding van het therapeutische middel tegen de intratumorale drukgradiënt in om een ​​therapeutisch relevante concentratie door de hele tumor heen te bereiken.

Recente preklinische studies uitgevoerd in Oxford met ThermoDox® vrijgegeven met FUS hebben aangetoond dat een verhoogde opname op de doellocatie haalbaar is. Daarom is het veelbelovend om deze combinatietherapie te gebruiken om een ​​verhoogde tumoropname en lokale dosis te bereiken voor de equivalente dosis doxorubicine die wordt gebruikt bij systemische chemotherapie voor menselijke proefpersonen, die een goed ingeburgerd en veilig toxiciteitsprofiel heeft. Het eerste extracorporale FUS-apparaat in Europa werd gebruikt voor een onderzoek dat tussen 2002 en 2004 in Oxford werd uitgevoerd.

Deze proef in één centrum werd gesponsord door de Universiteit van Oxford. De rekruteringsstudielocatie was Oxford University Hospitals NHS Trust, waar uitgebreide klinische FUS-ervaring is.

De studie valt uiteen in twee delen. Deel I identificeerde optimale FUS-blootstellingsparameters voor een reeks BMI's van patiënten en tumorlocaties in de lever met behulp van real-time thermometrische gegevens van een geïmplanteerde thermistor. Nadat ten minste 5 en niet meer dan 14 deelnemers de interventie hebben gehad met behulp van real-time thermometrie, werden de gegevens beoordeeld door de Trial Management Group (TMG) om te bevestigen dat ze gereed waren om door te gaan zonder real-time thermometrie. Deel II, waarvoor geen thermistorimplantatie nodig was, is ontworpen om weer te geven hoe de therapie in de klinische praktijk zou worden geïmplementeerd.

Deelnemers kregen een behandeling gedurende 1 dag en worden gedurende 30 dagen gevolgd. Alle evalueerbare deelnemers uit zowel deel I als deel II werden opgenomen in de eindpuntanalyse. Doxorubicineconcentraties werden rechtstreeks bepaald uit weefselbiopten van de doeltumor, met behulp van een door Good Laboratory Practice gevalideerde hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC)-assay, gebaseerd op eerder gepubliceerde methoden.

Als deze studie succesvolle gerichte medicijnafgifte bij menselijke proefpersonen aantoont met behulp van LTSL's die vrijkomen door milde hyperthermie, zou dit de toekomst van chemotherapie in de klinische praktijk mogelijk kunnen veranderen; gerichte therapie met behulp van LTSL's die andere chemotherapeutische middelen bevatten die niet-invasief worden geactiveerd door milde hyperthermie, kan worden toegepast op elke solide orgaankanker.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

10

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigd Koninkrijk
      • Oxford, Verenigd Koninkrijk, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Pathologisch bevestigde gevorderde solide tumor met levermetastasen die geschikt zijn voor interventie (beoordeeld met echografie of andere radiologische methoden). Daarnaast kunnen bevestigde primaire levertumoren (hepatocellulair carcinoom of cholangiocarcinoom) worden opgenomen.
  • Zal zijn gevorderd of stabiel zijn gebleven bij conventionele chemotherapie.
  • Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar.
  • Levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden.
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% op echocardiogram.
  • In de afgelopen 12 maanden geen radiotherapie in het doelgebied hebben gekregen.
  • Een prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van ≤ 1 - In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waarmee wordt aangegeven dat zij op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van dit onderzoek en de mogelijke risico's, en in staat zijn om te voldoen aan het protocol voor de duur van de studie, inclusief geplande vervolgbezoeken en onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

  • Een operatie of andere ingreep ondergaan die algehele anesthesie vereist, is gepland tijdens de periode van het onderzoek.
  • Ernstige ziekten hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV functionele classificatie); levensbedreigende hartritmestoornissen; of myocardinfarct of cerebraal vasculair accident in de afgelopen 6 maanden.
  • Een aanhoudende ernstige infectie hebben (borst, urine, bloed, intra-abdominaal).
  • Heb ongecontroleerde diabetes.
  • Een levenslange dosis doxorubicine > 450 mg/m2 of een levenslange dosis epirubicine > 900 mg/m2 of een dosis van beide hebben gekregen.
  • Zwanger of borstvoeding. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is een negatieve zwangerschapstest (serum) vereist binnen 30 dagen voorafgaand aan de studieinterventie.
  • Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers van wie de partner in de vruchtbare leeftijd is en die niet bereid zijn een aanvaardbare vorm van anticonceptie toe te passen (d.w.z. oraal anticonceptiemiddel, pessarium, pessarium, condoom, chirurgische steriliteit) tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden daarna. Vrouwen van wie de partner een vasectomie heeft ondergaan of mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moeten een tweede vorm van anticonceptie gebruiken.
  • Allergische reacties hebben op een van de geneesmiddelen of liposomale componenten of intraveneuze beeldvormende middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
  • Tumorinvasie/trombose in de portale of leverader hebben.
  • Onvoldoende hematologische en biochemische functie (zoals vermeld in protocol)
  • Contra-indicaties hebben voor het gebruik van doxorubicine, waaronder eerdere gevoeligheid (huiduitslag, dyspnoe, piepende ademhaling, urticariële of andere symptomen) toegeschreven aan anthracyclines of andere liposomale geneesmiddelen.
  • Gebruik van chemotherapie of van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de interventie.
  • Een medisch significante actieve infectie hebben.
  • U heeft een leverziekte van Child-Pugh klasse C of klasse A-B met encefalopathie en/of refractaire ascites.
  • Gedocumenteerd hiv-positief.
  • Gedocumenteerde diagnose van hemochromatose.
  • Gedocumenteerde geschiedenis van contrast-geïnduceerde nefropathie.

  • U heeft een van de volgende contra-indicaties voor leverbiopsie:

    1. Vermoedelijk leverhemangioom of andere vasculaire tumor
    2. Gespannen ascites
    3. Bekende cystische leverziekte*

    4. Extra-hepatische galwegobstructie*

      (* Alleen relatieve contra-indicaties en mogelijk niet-exclusief naar goeddunken van het onderzoeksteam)

  • Andere medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen waarvan de onderzoeker van mening is dat de patiënt een slechte proefkandidaat zou zijn.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Deel I

Alle deelnemers aan deel I ontvingen:

Pre-LTLD biopsie van doellevertumor ThermoDox® (LTLD) Post-LTLD biopsie van doellevertumor Gerichte echografie van doellevertumor Thermometrie van doeltumor Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsie van doellevertumor

Deel I van het onderzoek was bedoeld om optimale blootstellingsparameters voor gefocusseerde echografie (FUS) te identificeren voor een reeks tumorlocaties in de lever, met behulp van real-time thermometrische gegevens van een geïmplanteerd thermometrie-apparaat (een thermistor of thermokoppel). Plasmamonsters en biopsiemonsters van de beoogde levertumor werden genomen vóór de LTLD, na de LTLD en na de LTLD+FUS.
Geneesmiddel: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD) infusie met een dosis van 50 mg/m2 onder algemene verdoving tijdens de interventie (dag 1)
Andere namen:
  • Lyso-thermosensitieve liposomale doxorubicine
Apparaat: Gerichte echografie van doellevertumor
Terwijl de ThermoDox® in de bloedbaan circuleerde, werd het JC200 Therapeutic Ultrasound-apparaat gebruikt om milde hyperthermie te induceren in een enkele (regio van) een beoogde levertumor.
Diagnostische toets: Pre-LTLD biopsie van doellevertumor
Diagnostische toets: Post-LTLD-biopsie van doellevertumor
Diagnostische toets: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsie van doellevertumor
Apparaat: Thermometrie van doeltumor
Een klinisch goedgekeurde thermistor of thermokoppel werd in de beoogde levertumor geplaatst voor real-time thermometrie.
Experimenteel: Deel II

Alle deelnemers aan deel II ontvingen:

ThermoDox® (LTLD) gerichte echografie van beoogde levertumor Post-LTLD biopsie van beoogde levertumor

Na minimaal 5 deel I-gevallen en onder voorbehoud van goedkeuring door de Trial Management Group, werd deel II van de studie geopend om parallel aan deel I te lopen. Deel II vereiste geen implantatie van een thermometrie-apparaat, maar gebruikte in plaats daarvan voorspellingen uit deel I gegevens om de FUS-parameters in te stellen. Gerichte medicijnafgifte in deel II verliep dus volledig niet-invasief, en dit deel van de studie was ontworpen om beter weer te geven hoe de therapie zou kunnen worden geïmplementeerd in de routinematige klinische praktijk. Er werden plasmamonsters genomen vóór de LTLD, na de LTLD en na de LTLD+FUS. Biopsiemonsters van de beoogde levertumor werden alleen na LTLD+FUS genomen.
Geneesmiddel: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD) infusie met een dosis van 50 mg/m2 onder algemene verdoving tijdens de interventie (dag 1)
Andere namen:
  • Lyso-thermosensitieve liposomale doxorubicine
Apparaat: Gerichte echografie van doellevertumor
Terwijl de ThermoDox® in de bloedbaan circuleerde, werd het JC200 Therapeutic Ultrasound-apparaat gebruikt om milde hyperthermie te induceren in een enkele (regio van) een beoogde levertumor.
Diagnostische toets: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsie van doellevertumor

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Concentratie van totale intratumorale doxorubicine in levertumor (biopten) na gerichte afgifte van doxorubicine uit ThermoDox® ('geneesmiddel') met behulp van milde hyperthermie die niet-invasief wordt gegenereerd door gefocusseerde echografie (FUS)
Tijdsspanne: Monster na interventie (dag 1) vergeleken met monster vóór interventie (dag 1)

Analytische chemie (hogedrukvloeistofchromatografie) voor totaal doxorubicine (inclusief zowel vrijgegeven als niet-vrijgegeven vormen) werd uitgevoerd op secties van intratumorale biopsiemonsters in Good Clinical Practice Laboratory, met behulp van een gevalideerde assay.

De doxorubicineconcentratie werd geëvalueerd in biopsiemonsters, zowel post-LTLD als post-LTLD+FUS.

Tumormonsters werden niet dezelfde dag geanalyseerd en werden ingevroren bij -80°C voor latere analyse. Vereist om het primaire eindpunt te evalueren.
Monster na interventie (dag 1) vergeleken met monster vóór interventie (dag 1)
Patiënten die een >tweevoudige toename van de hoeveelheid intratumoraal doxorubicine demonstreren voor en na gefocusseerde echografie
Tijdsspanne: Post-LTLD+FUS-steekproef (dag 1) vergeleken met post-LTLD-steekproef (dag 1)

Om aan het primaire eindpunt te voldoen, was een aantoonbare tweevoudige toename van*, of een waarde van meer dan 10 μg/g, van de concentratie van intratumoraal doxorubicine op de plaats van de behandelde tumor na door FUS geïnduceerde milde hyperthermie vereist bij ten minste 50% van de patiënten. beoordeelbare deelnemers.

* Volgens het a priori protocolontwerp wordt in Deel II de biopsie voorafgaand aan FUS-geïnduceerde milde hyperthermie niet uitgevoerd en daarom wordt de gemiddelde waarde voor alle evalueerbare tumoren die interventie ondergaan in Deel I gebruikt als vergelijking voor de tweevoudige toename van pre-FUS tot post-FUS biopsie.
Post-LTLD+FUS-steekproef (dag 1) vergeleken met post-LTLD-steekproef (dag 1)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
(Alleen deel I) Bereiken van bevredigende hyperthermie binnen de doellevertumor voor een reeks deelnemers Body Mass Indices (BMI's) en tumorlocaties in de lever (optimale FUS-blootstellingsparameters)
Tijdsspanne: Realtime thermometrische monitoring tijdens interventie (dag 1)

Bereiken van hyperthermie in de beoogde levertumor, zoals bepaald door real-time thermometrie verkregen door een inwendig thermometrie-apparaat.

Voor succes is aanhoudende en gecontroleerde hyperthermie vereist in de doeltumor, resulterend in geneesmiddelafgifte (meer dan 39,5°C). Real-time thermometrieplots voor elke Deel I-patiënt zijn beschikbaar in de belangrijkste Lancet Oncology-publicatie, details beschikbaar in de sectie Referenties.
Realtime thermometrische monitoring tijdens interventie (dag 1)
Persistentie van cellevensvatbaarheidskleuring Post-LTLD+FUS
Tijdsspanne: Weefsel verkregen op de dag van interventie (dag 1). Alle kleuring van de levensvatbaarheid van CK8-cellen werd binnen 2 maanden na bemonstering uitgevoerd.

Post-LTLD+FUS-weefsel van de gerichte levertumoren werd verkregen door biopsie op het moment van de interventie, tussen 24/03/2015 en 29/03/2017. Cytokeratine-8 (CK-8) is een marker voor de levensvatbaarheid van cellen die, indien aanwezig, het ontbreken van ablatieve celdood door een ablatieve modaliteit, inclusief FUS, aantoont.

Niet alle histologische celtypen brengen CK8 tot expressie, dus als de Post-LTLD+FUS dit kan aangeven:

i) Niet-CK8-expressie ii) Thermische ablatie en daaruit voortvloeiende celdood.

Merk op dat er voorafgaand aan de rekrutering onzekerheid bestond over de CK8-expressie van tumoren van individuele patiënten. Als in dit onderzoek het post-LTLD+FUS-weefsel specifieke cellulaire CK8-celkleuring vertoont, dan toont dit aan dat i) de tumor CK8+ is, en ii) de tumor niet onmiddellijk thermisch werd verwijderd en eventuele daaropvolgende celdood waarschijnlijk te wijten is aan het geneesmiddel. bevalling/chemo-ablatie.

Zie voor meer informatie de belangrijkste TARDOX Lancet Oncology-publicatie en Cytokeratin 8-referentie (beide beschreven in de sectie Referenties).
Weefsel verkregen op de dag van interventie (dag 1). Alle kleuring van de levensvatbaarheid van CK8-cellen werd binnen 2 maanden na bemonstering uitgevoerd.
Patiënten met significante (graad 3-5) bijwerkingen die verband houden met ThermoDox (LTLD)
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de interventie (dag 1-30)

Bijwerkingen worden afzonderlijk vermeld in de daaropvolgende resultaten, maar werden ook gespecificeerd als secundair eindpunt in het a priori-protocol en daarom worden significante gebeurtenissen hier samengevat.

'Zeker' of 'Waarschijnlijk' gerelateerde gebeurtenissen zijn inbegrepen.
Tot 30 dagen na de interventie (dag 1-30)
Patiënten met significante (graad 3-5) bijwerkingen die verband houden met de FUS-procedure
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de interventie (dag 1-30)

Bijwerkingen worden afzonderlijk vermeld in de daaropvolgende resultaten, maar werden ook gespecificeerd als secundair eindpunt in het a priori-protocol en daarom worden significante gebeurtenissen hier samengevat.

'Zeker' of 'Waarschijnlijk' gerelateerde gebeurtenissen zijn inbegrepen.
Tot 30 dagen na de interventie (dag 1-30)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Oxford

Medewerkers

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juli 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 maart 2017

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 april 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

1 juli 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

1 juli 2014

Eerst geplaatst (Schatting)

3 juli 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

22 juli 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

8 juli 2019

Laatst geverifieerd

1 november 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Beschrijving IPD-plan

Belangrijke patiëntgegevens met tumorkenmerken zijn beschikbaar in het Lancet Oncology clinical paper (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2).

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren