Célzott kemoterápia fókuszált ultrahang segítségével májdaganatok kezelésére (TARDOX)
Koncepcionális tanulmány a doxorubicin lizo-termoszenzitív liposzómális (LTSL) doxorubicinből (ThermoDox®) történő célzott felszabadulásának vizsgálatára fókuszált ultrahang segítségével elsődleges vagy másodlagos májtumorban szenvedő betegeknél
Ez a tanulmány egy széles spektrumú citotoxikus szer (doxorubicin) célzott bejuttatását javasolja egy speciálisan összeállított LTSL-n (ThermoDox®) keresztül, amelyet enyhe hipertermia aktivál, fókuszált ultrahang (FUS) alkalmazásával, hogy megnövelt intratumorális doxorubicin-koncentrációt érjenek el. ugyanaz a szisztémás dózis.
Gyógyíthatatlan, igazolt primer vagy másodlagos májdaganatban szenvedő felnőtt betegek egyetlen LTLD-ciklusban kaptak, majd ultrahang által közvetített hipertermiát egyetlen célmájtumorra. Az elsődleges végpont a doxorubicin LTLD-ből történő fokozott bejuttatásának bizonyítására vonatkozik a tumor célhelyén, összehasonlítva a gyógyszer intratumorális koncentrációit a fókuszált ultrahang (FUS) expozíció előtt és után.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez idáig a tisztán farmakológiai megközelítések nem tudták megoldani azt a lényegében háromszoros kihívást: (i) a hatóanyagok terápiásán jelentős koncentrációinak eljuttatása a tumor érrendszerébe, miközben minimálisra csökkenti a célon kívüli hatásokat; (ii) a terápiás szer „igény szerint” felszabadítása a célhelyen; és (iii) a terápiás szer eloszlásának és terjedésének javítása a tumoron belüli nyomásgradiens ellen, hogy terápiásán releváns koncentrációt érjünk el az egész daganatban.
A közelmúltban, Oxfordban végzett preklinikai vizsgálatok a FUS segítségével kibocsátott ThermoDox® felhasználásával azt mutatták, hogy a célhelyen a fokozott felvétel elérhető. Ennélfogva nagy ígéret van ennek a kombinációs terápiának a nagyobb tumorfelvétel és helyi dózis elérésére, mint az emberi alanyok szisztémás kemoterápiájában alkalmazott doxorubicin egyenértékű dózisa, amely jól megalapozott és biztonságos toxicitási profillal rendelkezik. Európában az első extrakorporális FUS készüléket egy 2002 és 2004 között Oxfordban végzett vizsgálathoz használták.
Ezt az egyetlen központos vizsgálatot az Oxfordi Egyetem támogatta. A toborzó vizsgálat helyszíne az Oxford University Hospitals NHS Trust volt, ahol kiterjedt klinikai FUS tapasztalattal rendelkezik.
A tanulmány két részre oszlik. Az I. rész egy beültetett termisztorból származó valós idejű hőmérési adatok segítségével meghatározta az optimális FUS-expozíciós paramétereket számos páciens BMI-je és a májban elhelyezkedő daganatok esetében. Miután legalább 5 és legfeljebb 14 résztvevő valós idejű hőmérővel végzett beavatkozást, a Trial Management Group (TMG) felülvizsgálta az adatokat annak megerősítésére, hogy készen áll a valós idejű hőmérő nélkül való továbblépésre. A II. rész, amely nem igényel termisztor beültetést, úgy készült, hogy tükrözze a terápia klinikai gyakorlatban történő megvalósítását.
A résztvevők 1 napig részesültek kezelésben, és 30 napig követik őket. Az I. és a II. rész valamennyi értékelhető résztvevője bekerült a végpontelemzésbe. A doxorubicin koncentrációját közvetlenül a céltumor szöveti biopsziájából határoztuk meg, a Good Laboratory Practice által validált nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal, korábban publikált módszerek alapján.
Ha ez a tanulmány bebizonyítja, hogy az enyhe hipertermia következtében felszabaduló LTSL-eket alkalmazó emberekben sikeresen célzott gyógyszeradagolást alkalmaznak, ez potenciálisan átalakíthatja a kemoterápia jövőjét a klinikai gyakorlatban; az enyhe hipertermia által nem invazív módon kiváltott, egyéb kemoterápiás szereket tartalmazó LTSL-eket alkalmazó célzott terápia bármely szilárd szervrák esetében alkalmazható.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Oxford, Egyesült Királyság, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Patológiailag igazolt, előrehaladott szolid tumor, beavatkozásra alkalmas májáttéttel (ultrahanggal vagy más radiológiai módszerrel értékelve). Ezen kívül igazolt primer májdaganatok (hepatocelluláris karcinóma vagy cholangiocarcinoma) is szerepelhetnek.
- A hagyományos kemoterápia hatására előrehaladott vagy stabil marad.
- Férfi vagy nő, életkor ≥ 18 év.
- A várható élettartam ≥ 3 hónap.
- Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% az echokardiogramon.
- Nem kapott sugárterápiát a célterületen az elmúlt 12 hónapban.
- Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítőképességi státusza ≤ 1 – Képes és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni, jelezve, hogy tudatában van ennek a vizsgálatnak és a lehetséges kockázatoknak, és képes megfelelni a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt. tanulmány, beleértve a tervezett nyomon követési látogatásokat és vizsgálatokat.
Kizárási kritériumok:
- A vizsgálat ideje alatt műtétet vagy egyéb általános érzéstelenítést igénylő eljárást terveznek.
- Súlyos betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan a pangásos szívelégtelenséget (NYHA III. vagy IV. osztályú funkcionális besorolás); életveszélyes szívritmuszavar; vagy szívinfarktus vagy agyi érkatasztrófa az elmúlt 6 hónapban.
- Jelentős fertőzése van (mellkas, vizelet, vér, intraabdominalis).
- Kontrollálatlan cukorbetegsége van.
- Élethosszig tartó dózisban kapott > 450 mg/m2 doxorubicint vagy > 900 mg/m2 epirubicint, vagy mindkettő bármely adagját.
- Terhes vagy szoptató. Fogamzóképes nőknél negatív terhességi teszt (szérum) szükséges a vizsgálati beavatkozás előtt 30 napon belül.
- Fogamzóképes korú női résztvevők és olyan férfi résztvevők, akiknek partnere fogamzóképes, akik nem hajlandók a fogamzásgátlás elfogadható formáját alkalmazni (pl. orális fogamzásgátló, rekeszizom, nyaksapka, óvszer, műtéti sterilitás) a vizsgálat alatt és azt követően 6 hónapig. Azoknak a nőknek, akiknek partnerük van, vagy a férfiaknak, akik vazektómián estek át, a fogamzásgátlás második formáját kell alkalmazniuk.
- Bármilyen ismert allergiás reakciója van az ebben a vizsgálatban használandó bármely gyógyszerre, liposzómakomponensre vagy intravénás képalkotó szerre.
- Portális vagy májvéna daganat inváziója/trombózisa van.
- Nem megfelelő hematológiai és biokémiai funkció (a jegyzőkönyvben felsoroltak szerint)
- Ellenjavallatok vannak a doxorubicin-kezelésre, beleértve a korábbi érzékenységet (kiütés, nehézlégzés, sípoló légzés, csalánkiütés vagy egyéb tünetek), amelyek antraciklinek vagy más liposzómális gyógyszereknek tulajdoníthatók.
- Kemoterápia vagy vizsgálati gyógyszer alkalmazása a beavatkozást megelőző 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
- Orvosilag jelentős aktív fertőzése van.
- Child-Pugh C osztályú májbetegsége van, vagy A-B osztályú encephalopathiával és/vagy refrakter ascitesszel.
- Dokumentált HIV-pozitív.
- A haemochromatosis dokumentált diagnózisa.
- A kontrasztanyag által kiváltott nephropathia dokumentált története.
Ha a következő ellenjavallatok bármelyike fennáll a májbiopsziára:
- Máj haemangioma vagy más érdaganat gyanúja
- Feszült ascites
- Ismert cisztás májbetegség*
Májn kívüli epeúti elzáródás*
(*Csak relatív ellenjavallatok, és a vizsgálati csoport döntése alapján nem kizárólagosak lehetnek)
- Egyéb orvosi vagy pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgáló szerint rossz jelöltté tennék a pácienst.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NON_RANDOMIZÁLT
- Beavatkozó modell: PÁRHUZAMOS
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: I. rész
Az I. rész minden résztvevője megkapta: A célmájtumor LTLD előtti biopsziája ThermoDox® (LTLD) Célmájtumor LTLD utáni biopsziája Fókuszált célmájtumor ultrahangja Céldaganat termometriája LTLD+FUS (Post-FUS) célmájtumor biopsziája A vizsgálat I. részét az optimális fókuszált ultrahang (FUS) expozíciós paraméterek meghatározására tervezték a májon belüli daganatok számos helyére, egy beültetett hőmérő eszköz (termisztor vagy hőelem) valós idejű hőmérési adatait felhasználva. A célmájtumor plazma- és biopsziás mintáit LTLD előtt, LTLD után és LTLD+FUS után vettük. |
ThermoDox® (LTLD) infúzió 50 mg/m2 dózisban, általános érzéstelenítés alatt a beavatkozás során (1. nap)
Más nevek:
Amíg a ThermoDox® keringett a véráramban, a JC200 Therapeutic Ultrahang készüléket enyhe hipertermia indukálására használták egyetlen célmájtumorban (régiójában).
Klinikailag jóváhagyott termisztort vagy termoelemet helyeztek a célmájtumorba valós idejű hőméréshez.
|
|
Kísérleti: Rész II
A II. rész minden résztvevője megkapta: ThermoDox® (LTLD) célmájtumor fókuszált ultrahangja a célmájtumor LTLD utáni biopsziája Az I. részből származó legalább 5 esetet követően és a próbairányítási csoport jóváhagyásával a vizsgálat II. részét megnyitották az I. résszel párhuzamosan. A II. rész nem követelte meg hőmérő eszköz beültetését, helyette az I. rész előrejelzéseit használta. adatokat a FUS paraméterek beállításához. A II. részben a célzott gyógyszerbeadás tehát teljesen non-invazív módon zajlott, és a vizsgálat ezen részét úgy tervezték meg, hogy jobban tükrözze a terápia alkalmazhatóságát a rutin klinikai gyakorlatban. A plazmamintákat LTLD előtt, LTLD után és LTLD+FUS után vettük. A célmájtumor biopsziás mintáit csak LTLD+FUS után vettük. |
ThermoDox® (LTLD) infúzió 50 mg/m2 dózisban, általános érzéstelenítés alatt a beavatkozás során (1. nap)
Más nevek:
Amíg a ThermoDox® keringett a véráramban, a JC200 Therapeutic Ultrahang készüléket enyhe hipertermia indukálására használták egyetlen célmájtumorban (régiójában).
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A teljes intratumorális doxorubicin koncentrációja májtumorban (biopsziák) a doxorubicin célzott felszabadulását követően a ThermoDox®-ból ("gyógyszer") fókuszált ultrahanggal (FUS) nem invazív módon előidézett enyhe hipertermia alkalmazásával
Időkeret: A beavatkozás utáni minta (1. nap) összehasonlítva a beavatkozás előtti mintával (1. nap)
|
A teljes doxorubicin (beleértve a felszabadult és fel nem szabadult formákat is) analitikai kémiáját (nagy teljesítményű folyadékkromatográfiát) intratumorális biopsziás minták metszetén végezték el a Good Clinical Practice Laboratoryban, validált assay segítségével. A doxorubicin koncentrációt a biopsziás mintákban mind az LTLD, mind az LTLD+FUS után értékelték. A tumormintákat nem elemezték ugyanazon a napon, és -80 °C-on lefagyasztottuk a későbbi elemzéshez. Az elsődleges végpont értékeléséhez szükséges. |
A beavatkozás utáni minta (1. nap) összehasonlítva a beavatkozás előtti mintával (1. nap)
|
|
Azok a betegek, akiknél az intratumorális doxorubicin mennyisége kétszeresére nőtt a fókuszált ultrahang előtt és után
Időkeret: Post-LTLD+FUS minta (1. nap) összehasonlítva az LTLD utáni mintával (1. nap)
|
Az elsődleges végpont kielégítéséhez az intratumorális doxorubicin koncentrációjának kimutatható kétszeresére* vagy 10 μg/g-ot meghaladó értékére volt szükség a kezelt daganat helyén a FUS által kiváltott enyhe hipertermiát követően a betegek legalább 50%-ában. értékelhető résztvevők. * Az a priori protokoll szerint a II. részben a FUS által kiváltott enyhe hipertermia előtti biopsziát nem végzik el, ezért az I. részben beavatkozást kapott összes értékelhető tumor átlagértékét használjuk összehasonlításként a kétszeres növekedéshez. a FUS előtti és a FUS utáni biopszia között. |
Post-LTLD+FUS minta (1. nap) összehasonlítva az LTLD utáni mintával (1. nap)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
(Csak I. rész) Kielégítő hipertermia elérése a megcélzott májdaganatban a résztvevő testtömeg-indexek (BMI) és a májon belüli daganatok egy tartománya esetén (optimális FUS-expozíciós paraméterek)
Időkeret: Valós idejű hőmérő monitorozás a beavatkozás során (1. nap)
|
Hipertermia elérése a megcélzott májdaganatban, egy bentlakásos hőmérő készülékkel kapott valós idejű hőmérővel meghatározva. A sikerhez tartós és kontrollált hipertermia szükséges a céltumorban, ami a gyógyszer felszabadulásának következménye (39,5°C felett). Valós idejű hőmérési diagramok minden egyes I. részhez tartozó beteg esetében elérhetők a Lancet Oncology legfontosabb kiadványában, a részletek a Hivatkozások részben találhatók. |
Valós idejű hőmérő monitorozás a beavatkozás során (1. nap)
|
|
A sejtek életképességi festésének tartóssága LTLD+FUS után
Időkeret: A beavatkozás napján (1. nap) vett szövet. Az összes CK8 sejt életképességi festést a mintavételt követő 2 hónapon belül elvégeztük.
|
A megcélzott májtumorok poszt-LTLD+FUS szövetét biopsziával nyertük ki a beavatkozás időpontjában, 2015.03.24. és 2017.03.29 között. A citokeratin-8 (CK-8) egy sejt életképességi marker, amely, ha jelen van, azt mutatja, hogy nincs semmilyen ablatív sejthalál, beleértve a FUS-t is. Nem minden szövettani sejttípus expresszálja a CK8-at, így ha a Post-LTLD+FUS, az vagy a következőket jelezheti: i) Nem-CK8 expresszió ii) Termikus abláció és ennek következtében sejthalál. Megjegyzendő, hogy a toborzás előtt bizonytalanság volt az egyes betegek daganatainak CK8 expressziójával kapcsolatban. Ebben a vizsgálatban, ha a Post-LTLD+FUS szövet specifikus celluláris CK8 sejtfestődést mutat, akkor ez azt mutatja, hogy i) a daganat CK8+, és ii) a daganat nem távolodott el azonnal termikusan, és az ezt követő sejtpusztulás valószínűleg gyógyszer hatására következett be. szülés/kemo-abláció. További információkért tekintse meg a legfontosabb TARDOX Lancet Oncology kiadványt és a Cytokeratin 8 referenciát (mindkettőt a Hivatkozások részben részletezzük). |
A beavatkozás napján (1. nap) vett szövet. Az összes CK8 sejt életképességi festést a mintavételt követő 2 hónapon belül elvégeztük.
|
|
A ThermoDox-szal (LTLD) kapcsolatosnak vélt jelentős (3-5. fokozatú) nemkívánatos esemény(ek)ben szenvedő betegek
Időkeret: Akár 30 nappal a beavatkozás után (1-30. nap)
|
A mellékhatások külön szerepelnek a következő eredményekben, de másodlagos végpontként is szerepeltek az a priori protokollban, így a jelentős eseményeket itt foglaljuk össze. A „Határozottan” vagy „Valószínűleg” kapcsolódó események szerepelnek benne. |
Akár 30 nappal a beavatkozás után (1-30. nap)
|
|
A FUS-eljáráshoz kapcsolódó jelentős (3-5. fokozatú) nemkívánatos esemény(ek)ben szenvedő betegek
Időkeret: Akár 30 nappal a beavatkozás után (1-30. nap)
|
A mellékhatások külön szerepelnek a következő eredményekben, de másodlagos végpontként is szerepeltek az a priori protokollban, így a jelentős eseményeket itt foglaljuk össze. A „Határozottan” vagy „Valószínűleg” kapcsolódó események szerepelnek benne. |
Akár 30 nappal a beavatkozás után (1-30. nap)
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Lyon PC, Griffiths LF, Lee J, Chung D, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Clinical trial protocol for TARDOX: a phase I study to investigate the feasibility of targeted release of lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin (ThermoDox(R)) using focused ultrasound in patients with liver tumours. J Ther Ultrasound. 2017 Nov 2;5:28. doi: 10.1186/s40349-017-0104-0. eCollection 2017.
- Kreb DL, Bosscha K, Ernst MF, Rutten MJ, Jager GJ, van Diest PJ, van der Linden JC. Use of cytokeratin 8 immunohistochemistry for assessing cell death after radiofrequency ablation of breast cancers. Biotech Histochem. 2011 Dec;86(6):404-12. doi: 10.3109/10520295.2010.517473. Epub 2010 Oct 18.
- Lyon PC, Gray MD, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Safety and feasibility of ultrasound-triggered targeted drug delivery of doxorubicin from thermosensitive liposomes in liver tumours (TARDOX): a single-centre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 Aug;19(8):1027-1039. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30332-2. Epub 2018 Jul 11.
- Gray MD, Lyon PC, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Focused Ultrasound Hyperthermia for Targeted Drug Release from Thermosensitive Liposomes: Results from a Phase I Trial. Radiology. 2019 Apr;291(1):232-238. doi: 10.1148/radiol.2018181445. Epub 2019 Jan 15.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Emésztőrendszeri betegségek
- Neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Emésztőrendszeri neoplazmák
- Májbetegségek
- Máj neoplazmák
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Antineoplasztikus szerek
- Topoizomeráz II inhibitorok
- Topoizomeráz gátlók
- Antibiotikumok, daganatellenes szerek
- Hematinics
- Doxorubicin
- Liposzómás doxorubicin
- Májkivonatok
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- OCTO_040
- 2014-000514-61 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .