Chimiothérapie ciblée utilisant des ultrasons focalisés pour les tumeurs du foie (TARDOX)
Une étude de preuve de concept pour étudier la faisabilité de la libération ciblée de doxorubicine à partir de doxorubicine liposomale lyso-thermosensible (LTSL) (ThermoDox®) à l'aide d'ultrasons focalisés chez des patients atteints de tumeurs hépatiques primaires ou secondaires
Cette étude de preuve de concept propose l'administration ciblée d'un agent cytotoxique à large spectre (doxorubicine), via un LTSL spécialement formulé (ThermoDox®) activé par une légère hyperthermie, en utilisant des ultrasons focalisés (FUS), pour obtenir des concentrations intra-tumorales de doxorubicine améliorées pour la même dose systémique.
Les patients adultes atteints de tumeurs hépatiques primaires ou secondaires confirmées incurables ont reçu un cycle unique de LTLD, suivi d'une hyperthermie médiée par ultrasons contre une seule tumeur hépatique cible. Le critère d'évaluation principal concerne la mise en évidence d'une meilleure administration de la doxorubicine à partir du LTLD au site tumoral cible, en comparant les concentrations intratumorales du médicament avant et après l'exposition aux ultrasons focalisés (FUS).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: ThermoDox® (LTLD)
- Dispositif: Échographie focalisée de la tumeur hépatique cible
- Test diagnostique: Biopsie pré-LTLD de la tumeur hépatique cible
- Test diagnostique: Biopsie post-LTLD de la tumeur hépatique cible
- Test diagnostique: Biopsie post-LTLD + FUS (post-FUS) de la tumeur hépatique cible
- Dispositif: Thermométrie de la tumeur cible
Description détaillée
À ce jour, les approches purement pharmacologiques n'ont pas réussi à relever ce qui est essentiellement un triple défi : (i) délivrer des concentrations thérapeutiquement significatives d'agents actifs au système vasculaire tumoral tout en minimisant les effets hors cible ; (ii) pour libérer l'agent thérapeutique « à la demande » sur le site cible ; et, (iii) pour améliorer la distribution et l'étalement de l'agent thérapeutique contre le gradient de pression intra-tumoral afin d'obtenir une concentration thérapeutiquement pertinente dans toute la tumeur.
Des études précliniques récentes réalisées à Oxford à l'aide de ThermoDox® publié à l'aide de FUS ont montré qu'une absorption accrue au niveau du site cible est réalisable. Par conséquent, il est très prometteur d'utiliser cette thérapie combinée pour obtenir une absorption tumorale accrue et une dose locale pour la dose équivalente de doxorubicine utilisée dans la chimiothérapie systémique pour les sujets humains, qui a un profil de toxicité bien établi et sûr. Le premier dispositif FUS extracorporel en Europe a été utilisé pour une étude réalisée à Oxford entre 2002 et 2004.
Cet essai monocentrique a été parrainé par l'Université d'Oxford. Le site d'étude de recrutement était le NHS Trust des hôpitaux universitaires d'Oxford, où il existe une vaste expérience clinique du FUS.
L'étude est divisée en deux parties. La partie I a identifié les paramètres d'exposition FUS optimaux pour une gamme d'IMC de patients et d'emplacements de tumeurs dans le foie à l'aide de données de thermométrie en temps réel provenant d'une thermistance implantée. Après qu'au moins 5 et pas plus de 14 participants aient eu l'intervention utilisant la thermométrie en temps réel, les données ont été examinées par le groupe de gestion des essais (TMG) pour confirmer la volonté de procéder sans thermométrie en temps réel. La partie II, qui ne nécessitait pas l'implantation d'une thermistance, est conçue pour refléter la façon dont la thérapie serait mise en œuvre dans la pratique clinique.
Les participants ont reçu un traitement pendant 1 jour et sont suivis pendant 30 jours. Tous les participants évaluables de la partie I et de la partie II ont été inclus dans l'analyse des critères d'évaluation. Les concentrations de doxorubicine ont été directement déterminées à partir de biopsies tissulaires de la tumeur cible, à l'aide d'un test de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) validé par les bonnes pratiques de laboratoire, basé sur des méthodes publiées précédemment.
Si cette étude démontre une administration ciblée réussie de médicaments chez des sujets humains utilisant des LTSL libérés par une hyperthermie légère, cela pourrait potentiellement transformer l'avenir de la chimiothérapie dans la pratique clinique ; une thérapie ciblée utilisant des LTSL contenant d'autres agents chimiothérapeutiques déclenchés de manière non invasive par une légère hyperthermie pourrait être appliquée à tout cancer d'organe solide.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Oxford, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Tumeur solide avancée confirmée pathologiquement avec métastase hépatique adaptée à une intervention (évaluée par échographie ou d'autres méthodes radiologiques). De plus, les tumeurs hépatiques primitives confirmées (carcinome hépatocellulaire ou cholangiocarcinome) peuvent être incluses.
- Aura progressé ou est resté stable sous chimiothérapie conventionnelle.
- Homme ou femme, âge ≥ 18 ans.
- Avoir une espérance de vie ≥ 3 mois.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à l'échocardiogramme.
- N'ont pas reçu de radiothérapie dans la zone cible au cours des 12 derniers mois.
- Un statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ≤ 1 - Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit, indiquant qu'il est conscient de la nature expérimentale de cette étude et des risques potentiels, et capable de se conformer au protocole pendant la durée de la étude, y compris les visites de suivi et les examens programmés.
Critère d'exclusion:
- Avoir une intervention chirurgicale ou une autre procédure nécessitant une anesthésie générale prévue pendant la période de l'étude.
- Avoir des maladies graves, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de classe III ou IV de la NYHA) ; arythmie cardiaque menaçant le pronostic vital ; ou infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois.
- Avoir une infection importante en cours (thorax, urine, sang, intra-abdominale).
- Avoir un diabète non contrôlé.
- Avoir reçu une dose à vie de doxorubicine > 450 mg/m2 ou une dose à vie d'épirubicine > 900 mg/m2 ou une dose des deux.
- Enceinte ou allaitante. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif (sérum) est requis dans les 30 jours précédant l'intervention de l'étude.
- Les participantes en âge de procréer et les participants masculins dont le partenaire est en âge de procréer qui ne souhaitent pas pratiquer une forme acceptable de contraception (c.-à-d. contraceptif oral, diaphragme, cape cervicale, préservatif, stérilité chirurgicale) pendant l'étude et pendant les 6 mois suivants. Les femmes dont le partenaire a subi une vasectomie ou les hommes qui ont subi une vasectomie doivent utiliser une deuxième forme de contraception.
- Avoir des réactions allergiques connues à l'un des médicaments ou composants liposomaux ou agents d'imagerie intraveineuse à utiliser dans cette étude.
- Avoir une invasion/thrombose tumorale de la veine porte ou de la veine hépatique.
- Fonction hématologique et biochimique inadéquate (comme indiqué dans le protocole)
- Avoir des contre-indications à recevoir de la doxorubicine, y compris une sensibilité antérieure (éruption cutanée, dyspnée, respiration sifflante, symptômes urticariens ou autres) attribuée aux anthracyclines ou à d'autres médicaments liposomaux.
- Utilisation d'une chimiothérapie ou d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue, précédant l'intervention.
- Avoir une infection active médicalement significative.
- Avoir une maladie du foie de classe C de Child-Pugh, ou de classe A-B avec encéphalopathie et/ou ascite réfractaire.
- Documenté séropositif.
- Diagnostic documenté d'hémochromatose.
- Antécédents documentés de néphropathie induite par le contraste.
Avoir l'une des contre-indications suivantes pour la biopsie du foie :
- Hémangiome hépatique suspecté ou autre tumeur vasculaire
- Ascite tendue
- Maladie kystique hépatique connue*
Obstruction biliaire extra-hépatique*
(* Contre-indications relatives uniquement et peuvent être non exclusives à la discrétion de l'équipe de l'étude)
- D'autres conditions médicales ou psychiatriques ou anomalies de laboratoire que l'investigateur considère feraient du patient un mauvais candidat à l'essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Première partie
Tous les participants à la partie I ont reçu : Biopsie pré-LTLD de la tumeur hépatique cible ThermoDox® (LTLD) Biopsie post-LTLD de la tumeur hépatique cible Échographie focalisée de la tumeur hépatique cible Thermométrie de la tumeur cible Biopsie post-LTLD+FUS (post-FUS) de la tumeur hépatique cible La partie I de l'étude a été conçue pour identifier les paramètres d'exposition optimaux aux ultrasons focalisés (FUS) pour une gamme d'emplacements tumoraux dans le foie, en utilisant des données de thermométrie en temps réel provenant d'un dispositif de thermométrie implanté (une thermistance ou un thermocouple). Des échantillons de plasma et de biopsie de la tumeur hépatique cible ont été prélevés avant le LTLD, après le LTLD et après le LTLD+FUS. |
Infusion ThermoDox® (LTLD) à une dose de 50 mg/m2 sous anesthésie générale pendant l'intervention (Jour 1)
Autres noms:
Alors que le ThermoDox® circulait dans la circulation sanguine, l'appareil à ultrasons thérapeutiques JC200 a été utilisé pour induire une légère hyperthermie dans une seule (région de) une tumeur hépatique cible.
Une thermistance ou un thermocouple cliniquement approuvé a été placé dans la tumeur hépatique cible pour une thermométrie en temps réel.
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Expérimental: Partie II
Tous les participants à la partie II ont reçu : Échographie focalisée ThermoDox® (LTLD) de la tumeur hépatique cible Biopsie post-LTLD de la tumeur hépatique cible Après un minimum de 5 cas de la partie I, et sous réserve de l'approbation du groupe de gestion des essais, la partie II de l'étude a été ouverte pour se dérouler en parallèle à la partie I. La partie II n'a pas nécessité l'implantation d'un appareil de thermométrie et a utilisé à la place les prédictions de la partie I données pour définir les paramètres FUS. L'administration ciblée de médicaments dans la partie II s'est donc déroulée de manière totalement non invasive, et cette partie de l'étude a été conçue pour refléter plus étroitement la manière dont la thérapie pourrait être mise en œuvre dans la pratique clinique de routine. Des échantillons de plasma ont été prélevés avant le LTLD, après le LTLD et après le LTLD+FUS. Des échantillons de biopsie de la tumeur hépatique cible ont été prélevés uniquement après LTLD + FUS. |
Infusion ThermoDox® (LTLD) à une dose de 50 mg/m2 sous anesthésie générale pendant l'intervention (Jour 1)
Autres noms:
Alors que le ThermoDox® circulait dans la circulation sanguine, l'appareil à ultrasons thérapeutiques JC200 a été utilisé pour induire une légère hyperthermie dans une seule (région de) une tumeur hépatique cible.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration de doxorubicine intratumorale totale dans une tumeur du foie (biopsies) après libération ciblée de doxorubicine à partir de ThermoDox® (« médicament ») à l'aide d'une hyperthermie légère générée de manière non invasive par ultrasons focalisés (FUS)
Délai: Échantillon post-intervention (Jour 1) par rapport à l'échantillon pré-intervention (Jour 1)
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La chimie analytique (chromatographie liquide à haute performance) pour la doxorubicine totale (y compris les formes libérées et non libérées) a été réalisée sur une section d'échantillons de biopsie intratumorale dans le laboratoire de bonnes pratiques cliniques, à l'aide d'un test validé. La concentration de doxorubicine a été évaluée dans des échantillons de biopsie post-LTLD et post-LTLD+FUS. Les échantillons de tumeurs n'ont pas été analysés le même jour et ont été congelés à -80°C pour une analyse ultérieure. Requis pour évaluer le critère d'évaluation principal. |
Échantillon post-intervention (Jour 1) par rapport à l'échantillon pré-intervention (Jour 1)
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Patients présentant une multiplication par deux de la quantité de doxorubicine intratumorale avant et après l'échographie focalisée
Délai: Échantillon post-LTLD+FUS (Jour 1) par rapport à l'échantillon post-LTLD (Jour 1)
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Pour satisfaire au critère d'évaluation principal, une double augmentation démontrable*, ou une valeur supérieure à 10 μg/g, de la concentration de doxorubicine intra-tumorale au site de la tumeur traitée après une légère hyperthermie induite par le FUS, était nécessaire chez au moins 50 % des participants évaluables. * Conformément à la conception du protocole a priori, dans la partie II, la biopsie avant l'hyperthermie légère induite par le FUS n'est pas effectuée et, par conséquent, la valeur moyenne de toutes les tumeurs évaluables recevant une intervention dans la partie I est utilisée comme comparaison pour la double augmentation de biopsie pré-FUS à post-FUS. |
Échantillon post-LTLD+FUS (Jour 1) par rapport à l'échantillon post-LTLD (Jour 1)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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(Partie I uniquement) Obtention d'une hyperthermie satisfaisante dans la tumeur hépatique cible pour une gamme d'indices de masse corporelle (IMC) et d'emplacements tumoraux dans le foie (paramètres d'exposition optimaux au FUS)
Délai: Suivi thermométrique en temps réel pendant l'intervention (Jour 1)
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Réalisation de l'hyperthermie dans la tumeur hépatique cible, déterminée par la thermométrie en temps réel obtenue par un dispositif de thermométrie à demeure. Pour réussir, une hyperthermie soutenue et contrôlée est nécessaire dans la tumeur cible, consécutive à la libération du médicament (plus de 39,5 oC). Des tracés de thermométrie en temps réel pour chaque patient de la partie I sont disponibles dans la publication clé Lancet Oncology, les détails sont disponibles dans la section Références. |
Suivi thermométrique en temps réel pendant l'intervention (Jour 1)
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Persistance de la tache de viabilité cellulaire post-LTLD + FUS
Délai: Tissu obtenu le jour de l'intervention (Jour 1). Toutes les colorations de viabilité des cellules CK8 ont été réalisées dans les 2 mois suivant l'échantillonnage.
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Le tissu post-LTLD+FUS des tumeurs hépatiques ciblées a été obtenu par biopsie au moment de l'intervention, entre le 24/03/2015 et le 29/03/2017. La cytokératine-8 (CK-8) est un marqueur de viabilité cellulaire qui, s'il est présent, démontre l'absence de mort cellulaire ablative par toute modalité ablative, y compris le FUS. Tous les types de cellules histologiques n'expriment pas CK8, donc si le Post-LTLD + FUS, cela peut indiquer : i) Expression non-CK8 ii) Ablation thermique et mort cellulaire consécutive. Notez qu'il y avait une incertitude quant à l'expression de CK8 des tumeurs individuelles des patients avant le recrutement. Dans cette étude, si le tissu post-LTLD + FUS présente une coloration cellulaire spécifique de la CK8 cellulaire, cela démontre que i) la tumeur est CK8 + et ii) la tumeur n'a pas été instantanément ablatée thermiquement et toute mort cellulaire ultérieure est probablement due au médicament accouchement/chimio-ablation. Pour plus d'informations, voir la publication clé TARDOX Lancet Oncology et la référence Cytokeratin 8 (toutes deux détaillées dans la section Références). |
Tissu obtenu le jour de l'intervention (Jour 1). Toutes les colorations de viabilité des cellules CK8 ont été réalisées dans les 2 mois suivant l'échantillonnage.
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Patients présentant des événements indésirables importants (grades 3 à 5) jugés liés au ThermoDox (LTLD)
Délai: Jusqu'à 30 jours après l'intervention (Jour 1-30)
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Les événements indésirables sont répertoriés séparément dans les résultats ultérieurs, mais ont également été spécifiés comme critère d'évaluation secondaire dans le protocole a priori et, par conséquent, les événements significatifs sont résumés ici. Les événements liés « certainement » ou « probablement » sont inclus. |
Jusqu'à 30 jours après l'intervention (Jour 1-30)
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Patients présentant des événements indésirables importants (grades 3 à 5) jugés liés à la procédure FUS
Délai: Jusqu'à 30 jours après l'intervention (Jour 1-30)
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Les événements indésirables sont répertoriés séparément dans les résultats ultérieurs, mais ont également été spécifiés comme critère d'évaluation secondaire dans le protocole a priori et, par conséquent, les événements significatifs sont résumés ici. Les événements liés « certainement » ou « probablement » sont inclus. |
Jusqu'à 30 jours après l'intervention (Jour 1-30)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford
Publications et liens utiles
Publications générales
- Lyon PC, Griffiths LF, Lee J, Chung D, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Clinical trial protocol for TARDOX: a phase I study to investigate the feasibility of targeted release of lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin (ThermoDox(R)) using focused ultrasound in patients with liver tumours. J Ther Ultrasound. 2017 Nov 2;5:28. doi: 10.1186/s40349-017-0104-0. eCollection 2017.
- Kreb DL, Bosscha K, Ernst MF, Rutten MJ, Jager GJ, van Diest PJ, van der Linden JC. Use of cytokeratin 8 immunohistochemistry for assessing cell death after radiofrequency ablation of breast cancers. Biotech Histochem. 2011 Dec;86(6):404-12. doi: 10.3109/10520295.2010.517473. Epub 2010 Oct 18.
- Lyon PC, Gray MD, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Safety and feasibility of ultrasound-triggered targeted drug delivery of doxorubicin from thermosensitive liposomes in liver tumours (TARDOX): a single-centre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 Aug;19(8):1027-1039. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30332-2. Epub 2018 Jul 11.
- Gray MD, Lyon PC, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Focused Ultrasound Hyperthermia for Targeted Drug Release from Thermosensitive Liposomes: Results from a Phase I Trial. Radiology. 2019 Apr;291(1):232-238. doi: 10.1148/radiol.2018181445. Epub 2019 Jan 15.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du foie
- Tumeurs du foie
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Hématinique
- Doxorubicine
- Doxorubicine liposomale
- Extraits de foie
Autres numéros d'identification d'étude
- OCTO_040
- 2014-000514-61 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
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