Kohdennettu kemoterapia kohdistetulla ultraäänellä maksakasvainten hoitoon (TARDOX)
Todiste käsitteestä -tutkimus, jolla tutkitaan lysotermosensitiivisestä liposomaalisesta (LTSL) -doksorubisiinista (ThermoDox®) kohdistetun doksorubisiinin vapautumisen toteutettavuutta fokusoidulla ultraäänellä potilailla, joilla on primaarisia tai sekundaarisia maksakasvaimia
Tämä konseptitutkimus ehdottaa laajakirjoisen sytotoksisen aineen (doksorubisiinin) kohdennettua antoa erityisesti formuloidun LTSL:n (ThermoDox®) kautta, joka aktivoituu lievässä hypertermiassa fokusoidulla ultraäänellä (FUS), jotta saavutetaan parannetut tuumorin sisäiset doksorubisiinipitoisuudet. sama systeeminen annos.
Aikuiset potilaat, joilla oli parantumattomia vahvistettuja maksan primaarisia tai sekundaarisia kasvaimia, saivat yhden LTLD-syklin, jota seurasi ultraäänivälitteinen hypertermia yhteen kohdemaksasuvaimeen. Ensisijainen päätetapahtuma liittyy doksorubisiinin tehostuneen vapautumisen osoittamiseen LTLD:stä kohdekasvainkohtaan vertaamalla lääkkeen kasvaimensisäisiä pitoisuuksia ennen fokusoitua ultraäänialtistusta (FUS) ja sen jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tähän mennessä puhtaasti farmakologiset lähestymistavat eivät ole kyenneet vastaamaan olennaisesti kolminkertaiseen haasteeseen: (i) toimittamaan terapeuttisesti merkittäviä aktiivisten aineiden pitoisuuksia kasvaimen verisuonistoon minimoiden samalla kohteen ulkopuoliset vaikutukset; (ii) vapauttamaan terapeuttista ainetta "on-demand" kohdekohdassa; ja (iii) parantaa terapeuttisen aineen jakautumista ja leviämistä kasvaimen sisäistä painegradienttia vastaan terapeuttisesti merkityksellisen pitoisuuden saavuttamiseksi koko kasvaimessa.
Viimeaikaiset prekliiniset tutkimukset, jotka suoritettiin Oxfordissa FUS:n avulla vapautettua ThermoDox®:ia käyttäen, ovat osoittaneet, että lisääntynyt otto kohdekohdassa on saavutettavissa. Tästä syystä on suuri lupaus käyttää tätä yhdistelmähoitoa lisääntyneen kasvaimen sisäänoton ja paikallisen annoksen saavuttamiseksi vastaavalla doksorubisiinin annoksella, jota käytetään systeemisessä kemoterapiassa ihmisillä, jolla on vakiintunut ja turvallinen toksisuusprofiili. Ensimmäinen kehonulkoinen FUS-laite Euroopassa käytettiin Oxfordissa vuosina 2002-2004 tehdyssä tutkimuksessa.
Tämän yhden keskustutkimuksen sponsoroi Oxfordin yliopisto. Rekrytointitutkimuspaikka oli Oxford University Hospitals NHS Trust, jossa on laaja kliininen FUS-kokemus.
Tutkimus on jaettu kahteen osaan. Osassa I tunnistettiin optimaaliset FUS-altistusparametrit useille potilaiden BMI-arvoille ja kasvaimen sijainneille maksassa käyttämällä implantoidun termistorin reaaliaikaisia lämpömittaustietoja. Sen jälkeen, kun vähintään 5 ja enintään 14 osallistujaa on saanut interventiota käyttäen reaaliaikaista lämpömittaria, Trial Management Group (TMG) tarkasteli tiedot varmistaakseen valmiuden jatkaa ilman reaaliaikaista lämpömittaria. Osa II, joka ei vaatinut termistori-istutusta, on suunniteltu heijastelemaan sitä, miten hoito toteutettaisiin kliinisessä käytännössä.
Osallistujat saivat hoitoa 1 päivän ajan ja heitä seurataan 30 päivän ajan. Kaikki arvioitavat osallistujat sekä osasta I että osasta II sisällytettiin päätepisteanalyysiin. Doksorubisiinin pitoisuudet määritettiin suoraan kohdetuumorin kudosbiopsioista käyttämällä Good Laboratory Practice -validoitua korkean suorituskyvyn nestekromatografia (HPLC) -määritystä, joka perustuu aiemmin julkaistuihin menetelmiin.
Jos tämä tutkimus osoittaa onnistuneen kohdennetun lääkkeen annostelun ihmisiin käyttämällä lievän hypertermian vapauttamia LTSL:itä, tämä voi mahdollisesti muuttaa kemoterapian tulevaisuutta kliinisessä käytännössä; Kohdennettua hoitoa, jossa käytetään muita kemoterapeuttisia aineita sisältäviä LTSL-lääkkeitä, jotka lievä hypertermia laukaisee ei-invasiivisesti, voitaisiin soveltaa mihin tahansa kiinteään elinsyöpään.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Oxford, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Patologisesti varmistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jossa on interventioon soveltuvia etäpesäkkeitä maksassa (ultraäänellä tai muilla radiologisilla menetelmillä arvioituna). Lisäksi vahvistetut primaariset maksakasvaimet (hepatosellulaarinen karsinooma tai kolangiokarsinooma) voidaan sisällyttää mukaan.
- On edennyt tai pysynyt vakaana tavanomaisella kemoterapialla.
- Mies tai nainen, ikä ≥ 18 vuotta.
- Odotettavissa oleva elinikä on ≥ 3 kuukautta.
- Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % kaikukuvauksessa.
- Ei ole saanut sädehoitoa kohdealueelle edellisten 12 kuukauden aikana.
- Maailman terveysjärjestön (WHO) suoritustaso ≤ 1 – Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka osoittaa, että he ovat tietoisia tämän tutkimuksen tutkittavasta luonteesta ja mahdollisista riskeistä ja pystyvät noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan. mukaan lukien suunnitellut seurantakäynnit ja tutkimukset.
Poissulkemiskriteerit:
- Sinulla on suunnitteilla leikkaus tai muu yleisanestesiaa vaativa toimenpide tutkimuksen ajaksi.
- sinulla on vakavia sairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV toiminnallinen luokitus); henkeä uhkaava sydämen rytmihäiriö; tai sydäninfarkti tai aivoverisuonionnettomuus viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Sinulla on meneillään merkittävä infektio (rinta, virtsa, veri, vatsansisäinen).
- Sinulla on hallitsematon diabetes.
- olet saanut elinikäisen annoksen doksorubisiinia > 450 mg/m2 tai elinikäisen annoksen epirubisiinia > 900 mg/m2 tai minkä tahansa annoksen molempia.
- Raskaana oleva tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen raskaustesti (seerumi) 30 päivän sisällä ennen tutkimustoimenpiteitä.
- Naispuoliset osallistujat, jotka voivat tulla raskaaksi, ja miespuoliset osallistujat, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään hyväksyttävää ehkäisyä (esim. ehkäisyväline, kalvo, kohdunkaulan korkki, kondomi, kirurginen steriiliys) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen. Naisten, joiden kumppanilla on vasektomia, tai miesten, joille on tehty vasektomia, on käytettävä toista ehkäisymuotoa.
- Sinulla on tunnettuja allergisia reaktioita jollekin tässä tutkimuksessa käytettävästä lääkkeestä tai liposomaalisesta komponentista tai suonensisäisestä kuvantamisaineesta.
- Onko sinulla portaali- tai maksalaskimokasvaimen hyökkäys/tromboosi.
- Riittämätön hematologinen ja biokemiallinen toiminta (kuten pöytäkirjassa on lueteltu)
- Jos sinulla on vasta-aiheita doksorubisiinin saamiselle, mukaan lukien aiempi herkkyys (ihottuma, hengenahdistus, hengityksen vinkuminen, nokkosihottuma tai muut oireet), jotka johtuvat antrasykliineistä tai muista liposomaalisista lääkkeistä.
- Kemoterapian tai tutkimuslääkkeen käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen toimenpidettä.
- Sinulla on lääketieteellisesti merkittävä aktiivinen infektio.
- Sinulla on Child-Pugh-luokan C maksasairaus tai luokka A-B, johon liittyy enkefalopatiaa ja/tai tulenkestävää askitesta.
- Dokumentoitu HIV-positiivinen.
- Hemokromatoosin dokumentoitu diagnoosi.
- Varjoaine-indusoidun nefropatian dokumentoitu historia.
Sinulla on jokin seuraavista vasta-aiheista maksan biopsialle:
- Epäilty maksan hemangiooma tai muu verisuonikasvain
- Jännittynyt askites
- Tunnettu kystinen maksasairaus*
Maksan ulkopuolinen sapen tukos*
(* Vain suhteelliset vasta-aiheet, eivätkä ne voi olla yksinomainen tutkimusryhmän harkinnan mukaan)
- Muut lääketieteelliset tai psykiatriset tilat tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka tutkijan mielestä tekisivät potilaasta huonon kokeen ehdokkaan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: EI_SATUNNAISTUJA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Osa I
Kaikki osan I osallistujat saivat: Kohdemaksakasvaimen LTLD:tä edeltävä biopsia ThermoDox® (LTLD) Kohdemaksakasvaimen LTLD:n jälkeinen biopsia Kohdemaksakasvaimen ultraääni Kohdekasvaimen lämpömittari LTLD+FUS (Post-FUS) -biopsia kohdemaksakasvaimesta Tutkimuksen osa I suunniteltiin tunnistamaan optimaaliset fokusoidun ultraäänen (FUS) altistusparametrit useille kasvainpaikoille maksassa käyttämällä reaaliaikaisia lämpömittaustietoja istutetusta lämpömittarilaitteesta (termistori tai termopari). Kohdemaksakasvaimen plasma- ja biopsianäytteet otettiin ennen LTLD:tä, LTLD:n jälkeen ja LTLD+FUS:n jälkeen. |
ThermoDox® (LTLD) -infuusio annoksella 50 mg/m2 yleisanestesiassa toimenpiteen aikana (päivä 1)
Muut nimet:
Kun ThermoDox® kiertää verenkierrossa, JC200 Therapeutic Ultrasound -laitetta käytettiin indusoimaan lievä hypertermia yksittäisessä (alueen) kohdemaksakasvaimessa.
Kliinisesti hyväksytty termistori tai termopari asetettiin kohteena olevaan maksakasvaimeen reaaliaikaista lämpömittausta varten.
|
|
Kokeellinen: Osa II
Kaikki osan II osallistujat saivat: ThermoDox® (LTLD) kohdemaksakasvaimen kohdennettu ultraääni LTLD:n jälkeinen kohdemaksakasvaimen biopsia Vähintään viiden osan I tapauksen jälkeen ja tutkimuksen hallintaryhmän hyväksynnän jälkeen tutkimuksen osa II avattiin suoritettavaksi rinnakkain osan I kanssa. Osa II ei vaatinut lämpömittarin istuttamista, vaan sen sijaan käytettiin ennusteita osasta I. tietoja FUS-parametrien asettamiseen. Kohdennettu lääkeannostelu osassa II eteni siis täysin ei-invasiivisesti, ja tämä osa tutkimuksesta suunniteltiin kuvastamaan tarkemmin, kuinka terapiaa voitaisiin toteuttaa rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä. Plasmanäytteet otettiin ennen LTLD:tä, LTLD:n jälkeen ja LTLD+FUS:n jälkeen. Kohdemaksakasvaimen biopsianäytteet otettiin vasta LTLD+FUS:n jälkeen. |
ThermoDox® (LTLD) -infuusio annoksella 50 mg/m2 yleisanestesiassa toimenpiteen aikana (päivä 1)
Muut nimet:
Kun ThermoDox® kiertää verenkierrossa, JC200 Therapeutic Ultrasound -laitetta käytettiin indusoimaan lievä hypertermia yksittäisessä (alueen) kohdemaksakasvaimessa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Intratumoraalisen doksorubisiinin kokonaispitoisuus maksakasvaimessa (biopsiat) Doksorubisiinin kohdennetun vapautumisen jälkeen ThermoDox®:sta ("lääke") käytettäessä fokusoidun ultraäänen (FUS) ei-invasiivisesti aiheuttamaa lievää hypertermiaa
Aikaikkuna: Intervention jälkeinen näyte (päivä 1) verrattuna interventiota edeltävään näytteeseen (päivä 1)
|
Analyyttinen kemia (High Performance Liquid Chromatography) doksorubisiinin kokonaismäärälle (mukaan lukien sekä vapautuneet että vapautumattomat muodot) suoritettiin kasvaimensisäisten biopsian näytteille Good Clinical Practice Laboratoryssa käyttäen validoitua määritystä. Doksorubisiinin pitoisuus arvioitiin biopsianäytteissä sekä LTLD:n että LTLD+FUS:n jälkeen. Kasvainnäytteitä ei analysoitu samana päivänä ja ne pakastettiin -80 °C:seen myöhempää analyysiä varten. Vaaditaan ensisijaisen päätetapahtuman arvioimiseksi. |
Intervention jälkeinen näyte (päivä 1) verrattuna interventiota edeltävään näytteeseen (päivä 1)
|
|
Potilaat, joiden intratumoraalisen doksorubisiinin määrä on kaksinkertaistunut ennen ja jälkeen kohdistetun ultraäänen
Aikaikkuna: Post-LTLD+FUS-näyte (1. päivä) verrattuna LTLD:n jälkeiseen näytteeseen (1. päivä)
|
Ensisijaisen päätetapahtuman tyydyttämiseksi vaadittiin vähintään 50 %:lla kasvaimen sisäisen doksorubisiinin pitoisuuden kaksinkertainen nousu* tai arvo, joka ylitti 10 μg/g hoidetussa kasvainkohdassa FUS:n aiheuttaman lievän hypertermian jälkeen. arvokkaita osallistujia. * A priori protokollan mukaan osassa II ei suoriteta biopsiaa ennen FUS:n aiheuttamaa lievää hypertermiaa, ja siksi kaikkien arvioitavien kasvainten keskiarvoa, jotka saavat interventiota osassa I, käytetään vertailuna kaksinkertaiselle kasvulle. pre-FUS-biopsiasta FUS:n jälkeiseen biopsiaan. |
Post-LTLD+FUS-näyte (1. päivä) verrattuna LTLD:n jälkeiseen näytteeseen (1. päivä)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
(Vain osa I) Tyydyttävän hypertermian saavuttaminen kohdemaksakasvaimessa useiden osallistujien painoindeksien (BMI) ja kasvainten sijaintien osalta maksassa (optimaaliset FUS-altistusparametrit)
Aikaikkuna: Reaaliaikainen lämpömittarin seuranta toimenpiteen aikana (päivä 1)
|
Kohdemaksakasvaimen hypertermian saavuttaminen määritettynä reaaliaikaisella lämpömittarilla, joka on saatu pysyvällä lämpömittarilaitteella. Menestys edellyttää jatkuvaa ja hallittua hypertermiaa kohdekasvaimessa, mikä johtuu lääkkeen vapautumisesta (yli 39,5°C). Reaaliaikaiset lämpömittarikuvaajat jokaiselle osan I potilaalle ovat saatavilla tärkeimmässä Lancet Oncology -julkaisussa, tiedot löytyvät Referenssit-osiosta. |
Reaaliaikainen lämpömittarin seuranta toimenpiteen aikana (päivä 1)
|
|
Solujen elinkelpoisuuden värjäytymisen pysyvyys LTLD+FUS:n jälkeen
Aikaikkuna: Kudos saatu interventiopäivänä (päivä 1). Kaikki CK8-solujen elinkelpoisuusvärjäys suoritettiin 2 kuukauden sisällä näytteenotosta.
|
Post-LTLD+FUS-kudos kohdistetuista maksakasvaimista saatiin biopsialla toimenpiteen aikana, 24.3.2015 ja 29.3.2017 välisenä aikana. Sytokeratiini-8 (CK-8) on solujen elinkelpoisuusmarkkeri, joka, jos se on läsnä, osoittaa ablatiivisen solukuoleman puuttumisen millään ablatiivisella tavalla, mukaan lukien FUS. Kaikki histologiset solutyypit eivät ilmennä CK8:aa, joten jos Post-LTLD+FUS, se voi joko viitata: i) Ei-CK8:n ilmentyminen ii) Terminen ablaatio ja siitä johtuva solukuolema. Huomaa, että yksittäisten potilaiden kasvainten CK8:n ilmentymisestä oli epävarmuutta ennen värväystä. Tässä tutkimuksessa, jos Post-LTLD+FUS-kudoksessa on spesifistä solujen CK8-soluvärjäytymistä, se osoittaa, että i) kasvain on CK8+, ja ii) kasvain ei poistunut välittömästi termisesti ja mahdollinen myöhempi solukuolema johtuu todennäköisesti lääkkeestä. synnytys/kemoablaatio. Katso lisätietoja TARDOX Lancet Oncology -julkaisusta ja Cytokeratin 8 -viittauksesta (molemmat on kuvattu Viitteet-osiossa). |
Kudos saatu interventiopäivänä (päivä 1). Kaikki CK8-solujen elinkelpoisuusvärjäys suoritettiin 2 kuukauden sisällä näytteenotosta.
|
|
Potilaat, joilla on ThermoDoxiin (LTLD) liittyvän merkittävän haittatapahtuman (luokat 3–5)
Aikaikkuna: Jopa 30 päivää toimenpiteen jälkeen (päivät 1-30)
|
Haittatapahtumat on lueteltu erikseen myöhemmissä tuloksissa, mutta ne on myös määritelty toissijaiseksi päätepisteeksi a priori protokollassa, joten merkittävät tapahtumat on tiivistetty tähän. "Ehdottomasti" tai "todennäköisesti" liittyvät tapahtumat sisältyvät. |
Jopa 30 päivää toimenpiteen jälkeen (päivät 1-30)
|
|
Potilaat, joilla on merkittäviä (luokka 3–5) haittavaikutuksia, joiden katsotaan liittyvän FUS-menettelyyn
Aikaikkuna: Jopa 30 päivää toimenpiteen jälkeen (päivät 1-30)
|
Haittatapahtumat on lueteltu erikseen myöhemmissä tuloksissa, mutta ne on myös määritelty toissijaiseksi päätepisteeksi a priori protokollassa, joten merkittävät tapahtumat on tiivistetty tähän. "Ehdottomasti" tai "todennäköisesti" liittyvät tapahtumat sisältyvät. |
Jopa 30 päivää toimenpiteen jälkeen (päivät 1-30)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lyon PC, Griffiths LF, Lee J, Chung D, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Clinical trial protocol for TARDOX: a phase I study to investigate the feasibility of targeted release of lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin (ThermoDox(R)) using focused ultrasound in patients with liver tumours. J Ther Ultrasound. 2017 Nov 2;5:28. doi: 10.1186/s40349-017-0104-0. eCollection 2017.
- Kreb DL, Bosscha K, Ernst MF, Rutten MJ, Jager GJ, van Diest PJ, van der Linden JC. Use of cytokeratin 8 immunohistochemistry for assessing cell death after radiofrequency ablation of breast cancers. Biotech Histochem. 2011 Dec;86(6):404-12. doi: 10.3109/10520295.2010.517473. Epub 2010 Oct 18.
- Lyon PC, Gray MD, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Safety and feasibility of ultrasound-triggered targeted drug delivery of doxorubicin from thermosensitive liposomes in liver tumours (TARDOX): a single-centre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 Aug;19(8):1027-1039. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30332-2. Epub 2018 Jul 11.
- Gray MD, Lyon PC, Mannaris C, Folkes LK, Stratford M, Campo L, Chung DYF, Scott S, Anderson M, Goldin R, Carlisle R, Wu F, Middleton MR, Gleeson FV, Coussios CC. Focused Ultrasound Hyperthermia for Targeted Drug Release from Thermosensitive Liposomes: Results from a Phase I Trial. Radiology. 2019 Apr;291(1):232-238. doi: 10.1148/radiol.2018181445. Epub 2019 Jan 15.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Maksasairaudet
- Maksan kasvaimet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Topoisomeraasi II:n estäjät
- Topoisomeraasin estäjät
- Antibiootit, antineoplastiset
- Hematiini
- Doksorubisiini
- Liposomaalinen doksorubisiini
- Maksauutteet
Muut tutkimustunnusnumerot
- OCTO_040
- 2014-000514-61 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .