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간 종양에 대한 집속 초음파를 사용한 표적 화학 요법 (TARDOX)

2019년 7월 8일 업데이트: University of Oxford

원발성 또는 이차성 간 종양이 있는 환자에서 집속 초음파를 사용하여 LTSL(Lyso-thermosensitive Liposomal) 독소루비신(ThermoDox®)에서 독소루비신의 표적 방출 가능성을 조사하기 위한 개념 증명 연구

이 개념 증명 연구는 집중 초음파(FUS)를 사용하여 약한 고열에 의해 활성화되는 특수하게 제조된 LTSL(ThermoDox®)을 통해 광범위한 스펙트럼의 세포 독성 물질(독소루비신)의 표적 전달을 제안합니다. 동일한 전신 용량.

불치의 확인된 간 원발성 또는 이차성 종양이 있는 성인 환자는 LTLD의 단일 주기를 받은 후 단일 표적 간 종양에 대한 초음파 중재 온열요법을 받았습니다. 1차 종점은 초점 초음파(FUS) 노출 전후 약물의 종양내 농도를 비교함으로써 표적 종양 부위에서 LTLD로부터 독소루비신의 향상된 전달을 입증하는 것과 관련이 있습니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

현재까지 순전히 약리학적 접근법은 본질적으로 다음과 같은 세 가지 과제를 해결하는 데 실패했습니다. (ii) 표적 부위에서 '주문형' 치료제를 방출하는 것; 및 (iii) 종양 전체에 치료 관련 농도를 달성하기 위해 종양 내 압력 구배에 대한 치료제의 분포 및 퍼짐을 개선하는 것.

FUS를 사용하여 출시된 ThermoDox®를 사용하여 옥스포드에서 수행된 최근 전임상 연구는 표적 부위에서 증가된 섭취가 달성 가능함을 보여주었습니다. 따라서 이 병용 요법을 사용하여 잘 확립되고 안전한 독성 프로필을 갖는 인간 피험자에 대한 전신 화학 요법에 사용되는 독소루비신의 등가 용량에 대해 증가된 종양 흡수 및 국소 용량을 달성하기 위해 큰 가능성이 있습니다. 유럽 ​​최초의 체외 FUS 장치는 2002년에서 2004년 사이 옥스퍼드에서 수행된 연구에 사용되었습니다.

이 단일 센터 시험은 옥스퍼드 대학교에서 후원했습니다. 모집 연구 사이트는 광범위한 임상 FUS 경험이 있는 Oxford University Hospitals NHS Trust였습니다.

연구는 두 부분으로 나뉩니다. 1부에서는 이식된 서미스터의 실시간 온도 측정 데이터를 사용하여 다양한 환자 BMI 및 간 내 종양 위치에 대한 최적의 FUS 노출 매개변수를 확인했습니다. 5명 이상 14명 이하의 참가자가 실시간 체온계를 사용하여 중재를 받은 후 TMG(Trial Management Group)에서 데이터를 검토하여 실시간 체온계 없이 진행할 준비가 되었는지 확인했습니다. 서미스터 이식이 필요하지 않은 파트 II는 치료가 임상 실습에서 구현되는 방법을 반영하도록 설계되었습니다.

참가자는 1일 동안 치료를 받고 30일 동안 추적 관찰됩니다. 1부와 2부의 평가 가능한 모든 참가자가 종점 분석에 포함되었습니다. 독소루비신 농도는 이전에 발표된 방법을 기반으로 Good Laboratory Practice에서 검증된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 사용하여 표적 종양의 조직 생검에서 직접 결정되었습니다.

이 연구가 온화한 온열 요법으로 방출되는 LTSL을 사용하여 인간 피험자에게 성공적인 표적 약물 전달을 입증한다면, 이것은 잠재적으로 임상 실습에서 화학 요법의 미래를 변화시킬 수 있습니다. 가벼운 고열에 의해 비침습적으로 유발되는 다른 화학요법제를 포함하는 LTSL을 사용하는 표적 요법은 모든 고형 장기 암에 적용될 수 있습니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

10

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 영국
      • Oxford, 영국, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, OLDER_ADULT)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 중재에 적합한 간 전이가 있는 병리학적으로 확인된 진행성 고형 종양(초음파 또는 기타 방사선학적 방법으로 평가). 또한 확인된 원발성 간 종양(간세포 암종 또는 담관암종)이 포함될 수 있습니다.
  • 기존 화학 요법에서 진행되거나 안정적으로 유지됩니다.
  • 남성 또는 여성, 연령 ≥ 18세.
  • 기대 수명이 3개월 이상이어야 합니다.
  • 심초음파에서 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%.
  • 지난 12개월 동안 표적 부위에 방사선 치료를 받지 않은 자.
  • 세계보건기구(WHO) 수행 상태가 ≤ 1 - 본 연구의 연구 특성과 잠재적 위험을 인지하고 있으며 임상시험 기간 동안 프로토콜을 준수할 수 있음을 나타내는 서면 동의서를 제공할 수 있고 의향이 있습니다. 예정된 후속 방문 및 검사를 포함한 연구.

제외 기준:

  • 연구 기간 동안 계획된 전신 마취를 필요로 하는 수술 또는 기타 시술을 받아야 합니다.
  • 울혈성 심부전(NYHA 클래스 III 또는 IV 기능 분류)을 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 질병이 있는 경우 생명을 위협하는 심장 부정맥; 또는 최근 6개월 이내의 심근경색 또는 뇌혈관 사고.
  • 심각한 감염(흉부, 소변, 혈액, 복강 내)이 진행 중입니다.
  • 조절되지 않는 당뇨병이 있습니다.
  • 독소루비신 평생 용량 > 450 mg/m2 또는 평생 용량 에피루비신 > 900 mg/m2 또는 둘 모두를 투여받았습니다.
  • 임신 또는 모유 수유. 가임 여성의 경우 연구 개입 전 30일 이내에 음성 임신 테스트(혈청)가 필요합니다.
  • 임신 가능성이 있는 여성 참가자 및 허용되는 형태의 피임법(예: 경구 피임약, 다이어프램, 자궁경부 캡, 콘돔, 외과적 불임) 연구 중 및 이후 6개월 동안. 파트너가 있는 여성이나 정관 절제술을 받은 남성은 두 번째 형태의 피임법을 사용해야 합니다.
  • 이 연구에 사용되는 약물이나 리포솜 성분 또는 정맥 주사 영상 제제에 대해 알려진 알레르기 반응이 있는 자.
  • 간문맥 또는 간정맥 종양 침범/혈전증이 있습니다.
  • 부적절한 혈액학적 및 생화학적 기능(프로토콜에 나열된 대로)
  • 안트라사이클린 또는 기타 리포솜 약물에 기인한 이전의 민감성(발진, 호흡곤란, 천명, 두드러기 또는 기타 증상)을 포함하여 독소루비신 투여에 대한 금기 사항이 있는 경우.
  • 개입 전 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 화학 요법 또는 시험용 약물 사용.
  • 의학적으로 중요한 활동성 감염이 있습니다.
  • Child-Pugh 클래스 C 간 질환 또는 뇌병증 및/또는 난치성 복수가 있는 클래스 A-B가 있습니다.
  • 기록된 HIV 양성.
  • 혈색소증의 문서화된 진단.
  • 조영제로 유발된 신병증의 기록된 병력.

  • 간 생검에 대해 다음과 같은 금기 사항이 있는 경우:

    1. 의심되는 간 혈관종 또는 기타 혈관 종양
    2. 긴장된 복수
    3. 알려진 낭포성 간 질환*

    4. 간외 담도 폐쇄*

      (* 상대적인 금기사항일 뿐이며 연구팀의 재량에 따라 비독점적일 수 있음)

  • 연구자가 고려하는 다른 의학적 또는 정신과적 상태 또는 검사실 이상은 환자를 좋지 않은 시험 후보로 만들 것입니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: NON_RANDOMIZED
  • 중재 모델: 평행한
  • 마스킹: 없음

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 1부

파트 I의 모든 참가자는 다음을 받았습니다.

LTLD 전 표적 간 종양 생검 ThermoDox®(LTLD) LTLD 후 표적 간 종양 생검 표적 간 종양의 집속 초음파 표적 종양의 온도 측정 LTLD+FUS 후(Post-FUS) 표적 간 종양 생검

연구의 파트 I은 이식된 온도 측정 장치(서미스터 또는 열전쌍)의 실시간 온도 측정 데이터를 사용하여 간 내 종양 위치 범위에 대한 최적의 집중 초음파(FUS) 노출 매개변수를 식별하도록 설계되었습니다. 표적 간 종양의 혈장 및 생검 샘플을 LTLD 이전, LTLD 이후 및 LTLD+FUS 이후에 채취했습니다.
의약품: ThermoDox®(LTLD)
중재 중(1일) 전신 마취 상태에서 50mg/m2 용량의 ThermoDox®(LTLD) 주입
다른 이름들:
  • Lyso-thermosensitive Liposomal 독소루비신
장치: 표적 간종양의 집중 초음파
ThermoDox®가 혈류에서 순환하는 동안 JC200 치료용 초음파 장치를 사용하여 표적 간 종양의 단일(영역)에서 가벼운 고열을 유도했습니다.
진단 검사: 표적 간 종양의 사전 LTLD 생검
진단 검사: 표적 간 종양의 LTLD 후 생검
진단 검사: Post-LTLD+FUS(Post-FUS) 표적 간 종양의 생검
장치: 표적 종양의 온도계
실시간 온도 측정을 위해 임상적으로 승인된 서미스터 또는 열전쌍을 대상 간 종양에 배치했습니다.
실험적: 파트 II

파트 II의 모든 참가자는 다음을 받았습니다.

ThermoDox®(LTLD) 표적 간 종양의 집속 초음파 표적 간 종양의 LTLD 후 생검

최소 5개의 파트 I 사례에 이어 시험 관리 그룹의 승인에 따라 연구의 파트 II가 파트 I과 병행하여 실행되었습니다. 파트 II는 온도 측정 장치의 이식이 필요하지 않으며 대신 파트 I의 예측을 사용했습니다. FUS 매개변수를 설정하기 위한 데이터. 파트 II의 표적 약물 전달은 완전히 비침습적으로 진행되었으며 연구의 이 부분은 치료가 일상적인 임상 실습에서 구현될 수 있는 방법을 보다 면밀히 반영하도록 설계되었습니다. 혈장 샘플을 LTLD 이전, LTLD 이후 및 LTLD+FUS 이후에 채취했습니다. 표적 간 종양의 생검 샘플은 LTLD+FUS 이후에만 채취되었습니다.
의약품: ThermoDox®(LTLD)
중재 중(1일) 전신 마취 상태에서 50mg/m2 용량의 ThermoDox®(LTLD) 주입
다른 이름들:
  • Lyso-thermosensitive Liposomal 독소루비신
장치: 표적 간종양의 집중 초음파
ThermoDox®가 혈류에서 순환하는 동안 JC200 치료용 초음파 장치를 사용하여 표적 간 종양의 단일(영역)에서 가벼운 고열을 유도했습니다.
진단 검사: Post-LTLD+FUS(Post-FUS) 표적 간 종양의 생검

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
집속 초음파(FUS)에 의해 비침습적으로 생성된 약한 고열을 사용하여 ThermoDox®('약물')에서 독소루비신의 표적 방출 후 간 종양(생검)에서 총 종양내 독소루비신의 농도
기간: 개입 전 샘플(1일)과 비교한 개입 후 샘플(1일)

총 독소루비신(방출형 및 비방출형 모두 포함)에 대한 분석 화학(고성능 액체 크로마토그래피)은 검증된 분석법을 사용하여 Good Clinical Practice Laboratory에서 종양내 생검 샘플의 섹션에 대해 수행되었습니다.

독소루비신 농도는 LTLD 후 및 LTLD+FUS 후 모두에서 생검 샘플에서 평가되었습니다.

종양 샘플은 같은 날 분석하지 않았고 후속 분석을 위해 -80^oC에서 동결했습니다. 기본 엔드포인트를 평가하는 데 필요합니다.
개입 전 샘플(1일)과 비교한 개입 후 샘플(1일)
집속 초음파 전후에 종양내 독소루비신 양이 2배 이상 증가한 환자
기간: LTLD+FUS 이후 샘플(1일)과 LTLD 이후 샘플(1일) 비교

1차 평가변수를 충족하기 위해 FUS로 유발된 경미한 고열 치료 후 치료된 종양 부위에서 종양 내 독소루비신 농도의 입증 가능한 2배 증가* 또는 10μg/g을 초과하는 값이 환자의 최소 50%에서 필요했습니다. 평가 가능한 참가자.

* 선험적 프로토콜 설계에 따라 파트 II에서는 FUS로 유도된 경증 온열요법 이전의 생검을 수행하지 않으므로 파트 I에서 중재를 받는 모든 평가 가능한 종양의 평균값은 FUS 전에서 FUS 후 생검까지.
LTLD+FUS 이후 샘플(1일)과 LTLD 이후 샘플(1일) 비교

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
(파트 I만 해당) 참가자 체질량 지수(BMI) 범위 및 간 내 종양 위치(최적 FUS 노출 매개변수)에 대한 대상 간 종양 내에서 만족스러운 온열요법 달성
기간: 개입 중 실시간 온도 측정 모니터링(1일차)

유치 온도 측정 장치에서 얻은 실시간 온도 측정으로 결정된 대상 간 종양에서 고열 달성.

성공을 위해서는 대상 종양에 지속적이고 통제된 고열이 필요하며 그 결과 약물 방출(39.5^oC 초과)이 발생합니다. 각 파트 I 환자에 대한 실시간 온도계 플롯은 주요 Lancet Oncology 간행물에서 사용할 수 있으며 자세한 내용은 참조 섹션에서 사용할 수 있습니다.
개입 중 실시간 온도 측정 모니터링(1일차)
LTLD+FUS 후 세포 생존능 염색의 지속성
기간: 개입 당일(1일)에 얻은 조직. 모든 CK8 세포 생존율 염색은 샘플링 2개월 이내에 수행되었습니다.

2015년 3월 24일에서 2017년 3월 29일 사이의 개입 시점에 표적 간 종양의 LTLD+FUS 후 조직을 생검하여 얻었습니다. 사이토케라틴-8(CK-8)은 존재하는 경우 FUS를 포함한 임의의 절제 양식에 의한 절제 세포 사멸의 결여를 나타내는 세포 생존율 마커입니다.

모든 조직학적 세포 유형이 CK8을 발현하는 것은 아니므로 Post-LTLD+FUS가 다음 중 하나를 나타낼 수 있습니다.

i) 비-CK8 발현 ii) 열 절제 및 그에 따른 세포 사멸.

모집 전에 개별 환자 종양의 CK8 발현에 대한 불확실성이 있음에 유의하십시오. 이 연구에서 Post-LTLD+FUS 조직이 특정 세포 CK8 세포 염색을 나타내는 경우, i) 종양이 CK8+이고, ii) 종양이 순간적으로 열 제거되지 않았으며 후속 세포 사멸은 약물로 인한 것일 가능성이 있음을 입증합니다. 전달/화학 절제.

자세한 내용은 주요 TARDOX Lancet Oncology 간행물 및 Cytokeratin 8 참조(둘 다 참조 섹션에 자세히 설명되어 있음)를 참조하십시오.
개입 당일(1일)에 얻은 조직. 모든 CK8 세포 생존율 염색은 샘플링 2개월 이내에 수행되었습니다.
ThermoDox(LTLD)와 관련된 것으로 간주되는 중대한(등급 3-5) 부작용이 있는 환자
기간: 개입 후 최대 30일(1-30일)

부작용은 후속 결과에 별도로 나열되지만 선험적 프로토콜에서 2차 종점으로도 지정되었으므로 여기에 중요한 사건이 요약되어 있습니다.

'확실히' 또는 '아마도' 관련 이벤트가 포함됩니다.
개입 후 최대 30일(1-30일)
FUS 절차와 관련된 것으로 간주되는 중대한(등급 3-5) 부작용이 있는 환자
기간: 개입 후 최대 30일(1-30일)

부작용은 후속 결과에 별도로 나열되지만 선험적 프로토콜에서 2차 종점으로도 지정되었으므로 여기에 중요한 사건이 요약되어 있습니다.

'확실히' 또는 '아마도' 관련 이벤트가 포함됩니다.
개입 후 최대 30일(1-30일)

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

University of Oxford

협력자

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

수사관

  • 수석 연구원: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2014년 7월 1일

기본 완료 (실제)

2017년 3월 1일

연구 완료 (실제)

2017년 4월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2014년 7월 1일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2014년 7월 1일

처음 게시됨 (추정)

2014년 7월 3일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2019년 7월 22일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2019년 7월 8일

마지막으로 확인됨

2018년 11월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (EudraCT 번호)

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

IPD 계획 설명

종양 특성이 있는 주요 환자 데이터는 Lancet Oncology 임상 논문(https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2)에서 확인할 수 있습니다.

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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