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Chemioterapia mirata con ultrasuoni focalizzati per i tumori del fegato (TARDOX)

8 luglio 2019 aggiornato da: University of Oxford

Uno studio di prova per indagare la fattibilità del rilascio mirato di doxorubicina da doxorubicina liso-termosensibile liposomiale (LTSL) (ThermoDox®) utilizzando ultrasuoni focalizzati in pazienti con tumori epatici primari o secondari

Questo studio proof of concept propone la somministrazione mirata di un agente citotossico ad ampio spettro (doxorubicina), tramite un LTSL (ThermoDox®) appositamente formulato attivato da lieve ipertermia, utilizzando ultrasuoni focalizzati (FUS), per ottenere concentrazioni di doxorubicina intratumorali migliorate per stessa dose sistemica.

I pazienti adulti con tumori epatici primari o secondari confermati incurabili hanno ricevuto un singolo ciclo di LLTD, seguito da ipertermia mediata da ultrasuoni a un singolo tumore epatico target. L'endpoint primario riguarda l'evidenziazione del rilascio potenziato di doxorubicina da LTLD nel sito tumorale bersaglio, confrontando le concentrazioni intratumorali del farmaco prima e dopo l'esposizione a ultrasuoni focalizzati (FUS).

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Ad oggi, gli approcci puramente farmacologici non sono riusciti ad affrontare quella che è essenzialmente una triplice sfida: (i) fornire concentrazioni terapeuticamente significative di agenti attivi al sistema vascolare tumorale riducendo al minimo gli effetti fuori bersaglio; (ii) rilasciare l'agente terapeutico "su richiesta" nel sito bersaglio; e, (iii) migliorare la distribuzione e la diffusione dell'agente terapeutico contro il gradiente di pressione intratumorale al fine di ottenere una concentrazione terapeuticamente rilevante in tutto il tumore.

Recenti studi preclinici eseguiti a Oxford utilizzando ThermoDox® rilasciato utilizzando FUS hanno dimostrato che è possibile aumentare l'assorbimento nel sito target. Quindi c'è una grande promessa nell'uso di questa terapia di combinazione per ottenere un aumento della captazione del tumore e della dose locale per la dose equivalente di doxorubicina utilizzata nella chemioterapia sistemica per soggetti umani, che ha un profilo di tossicità ben definito e sicuro. Il primo dispositivo FUS extracorporeo in Europa è stato utilizzato per uno studio condotto a Oxford tra il 2002 e il 2004.

Questo singolo centro di sperimentazione è stato sponsorizzato dall'Università di Oxford. Il sito di studio di reclutamento era Oxford University Hospitals NHS Trust, dove c'è una vasta esperienza clinica FUS.

Lo studio è suddiviso in due parti. La parte I ha identificato i parametri di esposizione FUS ottimali per una serie di BMI dei pazienti e posizioni tumorali all'interno del fegato utilizzando i dati della termometria in tempo reale da un termistore impiantato. Dopo che almeno 5 e non più di 14 partecipanti hanno avuto l'intervento utilizzando la termometria in tempo reale, i dati sono stati rivisti dal Trial Management Group (TMG) per confermare la disponibilità a procedere senza la termometria in tempo reale. La Parte II, che non richiedeva l'impianto di termistori, è concepita per riflettere il modo in cui la terapia sarebbe stata implementata nella pratica clinica.

I partecipanti hanno ricevuto il trattamento per 1 giorno e sono seguiti per 30 giorni. Tutti i partecipanti valutabili sia della Parte I che della Parte II sono stati inclusi nell'analisi dell'endpoint. Le concentrazioni di doxorubicina sono state determinate direttamente dalle biopsie tissutali del tumore bersaglio, utilizzando un test di cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) convalidato dalla buona pratica di laboratorio, basato su metodi precedentemente pubblicati.

Se questo studio dimostra il successo della somministrazione mirata di farmaci in soggetti umani che utilizzano LTSL rilasciati da ipertermia lieve, ciò potrebbe potenzialmente trasformare il futuro della chemioterapia nella pratica clinica; la terapia mirata che utilizza LTSL contenenti altri agenti chemioterapici innescati in modo non invasivo da lieve ipertermia potrebbe essere applicata a qualsiasi tumore di organo solido.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

10

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Oxford, Regno Unito, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Tumore solido avanzato patologicamente confermato con metastasi epatiche idonee all'intervento (come valutato mediante ultrasuoni o altri metodi radiologici). Inoltre possono essere inclusi i tumori epatici primari confermati (carcinoma epatocellulare o colangiocarcinoma).
  • Sarà progredito o rimasto stabile con la chemioterapia convenzionale.
  • Maschio o femmina, età ≥ 18 anni.
  • Avere un'aspettativa di vita di ≥ 3 mesi.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% all'ecocardiogramma.
  • Non aver ricevuto radioterapia nell'area target nei 12 mesi precedenti.
  • Uno stato di prestazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) di ≤ 1 - In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto, indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio e dei potenziali rischi e in grado di rispettare il protocollo per la durata del studio, comprese le visite di follow-up programmate e gli esami.

Criteri di esclusione:

  • Avere un intervento chirurgico o altra procedura che richieda l'anestesia generale pianificata da intraprendere durante il periodo dello studio.
  • Avere malattie gravi tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale NYHA III o IV); aritmia cardiaca pericolosa per la vita; o infarto del miocardio o incidente vascolare cerebrale negli ultimi 6 mesi.
  • Avere un'infezione significativa in corso (torace, urina, sangue, intra-addominale).
  • Avere il diabete incontrollato.
  • Hanno ricevuto una dose per tutta la vita di doxorubicina > 450 mg/m2 o una dose per tutta la vita di epirubicina > 900 mg/m2 o qualsiasi dose di entrambe.
  • Incinta o allattamento. Nelle donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza negativo (siero) entro 30 giorni prima dell'intervento dello studio.
  • Partecipanti di sesso femminile in età fertile e partecipanti di sesso maschile il cui partner è in età fertile che non sono disposti a praticare una forma accettabile di contraccezione (ad es. contraccettivo orale, diaframma, cappuccio cervicale, preservativo, sterilità chirurgica) durante lo studio e per i 6 mesi successivi. Le donne il cui partner ha o gli uomini che hanno subito una vasectomia devono utilizzare una seconda forma di controllo delle nascite.
  • Avere reazioni allergiche note a uno qualsiasi dei farmaci o componenti liposomiali o agenti di imaging per via endovenosa da utilizzare in questo studio.
  • Avere invasione/trombosi tumorale della vena porta o epatica.
  • Funzione ematologica e biochimica inadeguata (come elencato nel protocollo)
  • Avere controindicazioni alla somministrazione di doxorubicina inclusa una precedente sensibilità (rash, dispnea, respiro sibilante, orticaria o altri sintomi) attribuita alle antracicline o ad altri farmaci liposomiali.
  • Uso di chemioterapia o di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, prima dell'intervento.
  • Avere un'infezione attiva clinicamente significativa.
  • Avere malattia epatica di classe Child-Pugh C o classe A-B con encefalopatia e/o ascite refrattaria.
  • HIV positivo documentato.
  • Diagnosi documentata di emocromatosi.
  • Storia documentata di nefropatia indotta da mezzo di contrasto.

  • Presenta una delle seguenti controindicazioni per la biopsia epatica:

    1. Sospetto emangioma epatico o altro tumore vascolare
    2. Ascite tesa
    3. Malattia epatica cistica nota*

    4. Ostruzione biliare extraepatica*

      (* Solo controindicazioni relative e possono essere non esclusive a discrezione del team dello studio)

  • Altre condizioni mediche o psichiatriche o anomalie di laboratorio che l'investigatore ritiene renderebbero il paziente un cattivo candidato alla sperimentazione.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: PARALLELO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Parte I

Tutti i partecipanti alla Parte I hanno ricevuto:

Biopsia pre-LTLD del tumore epatico bersaglio ThermoDox® (LTLD) Biopsia post-LTLD del tumore epatico bersaglio Ecografia focalizzata del tumore epatico bersaglio Termometria del tumore bersaglio Biopsia post-LTLD+FUS (Post-FUS) del tumore epatico bersaglio

La parte I dello studio è stata progettata per identificare i parametri di esposizione ottimali agli ultrasuoni focalizzati (FUS) per una serie di posizioni del tumore all'interno del fegato, utilizzando i dati della termometria in tempo reale da un dispositivo di termometria impiantato (un termistore o una termocoppia). Campioni di plasma e biopsia del tumore epatico bersaglio sono stati prelevati pre-LTLD, post-LTLD e post-LTLD+FUS.
Droga: ThermoDox® (LTLD)
Infusione di ThermoDox® (LTLD) alla dose di 50 mg/m2 in anestesia generale durante l'intervento (giorno 1)
Altri nomi:
  • Doxorubicina liposomiale lisotermosensibile
Dispositivo: Ultrasuoni focalizzati del tumore epatico bersaglio
Mentre il ThermoDox® circolava nel flusso sanguigno, il dispositivo a ultrasuoni terapeutici JC200 è stato utilizzato per indurre una lieve ipertermia in una singola (regione di) un tumore epatico bersaglio.
Test diagnostico: Biopsia pre-LTLD del tumore epatico bersaglio
Test diagnostico: Biopsia post-LTLD del tumore epatico bersaglio
Test diagnostico: Biopsia post-LTLD + FUS (Post-FUS) del tumore epatico bersaglio
Dispositivo: Termometria del tumore bersaglio
Un termistore o una termocoppia clinicamente approvato è stato inserito nel tumore epatico bersaglio per la termometria in tempo reale.
Sperimentale: Seconda parte

Tutti i partecipanti alla Parte II hanno ricevuto:

Ultrasuoni focalizzati ThermoDox® (LTLD) del tumore epatico bersaglio Biopsia post-LTLD del tumore epatico bersaglio

A seguito di un minimo di 5 casi della Parte I, e previa approvazione del Trial Management Group, la Parte II dello studio è stata aperta per essere eseguita parallelamente alla Parte I. La Parte II non richiedeva l'impianto di un dispositivo di termometria e utilizzava invece le previsioni della Parte I dati per impostare i parametri FUS. La somministrazione mirata di farmaci nella Parte II è quindi proceduta in modo completamente non invasivo e questa parte dello studio è stata progettata per riflettere più da vicino il modo in cui la terapia potrebbe essere implementata nella pratica clinica di routine. Sono stati prelevati campioni di plasma pre-LTLD, post-LTLD e post-LTLD+FUS. I campioni di biopsia del tumore epatico bersaglio sono stati prelevati solo dopo la LTS+FUS.
Droga: ThermoDox® (LTLD)
Infusione di ThermoDox® (LTLD) alla dose di 50 mg/m2 in anestesia generale durante l'intervento (giorno 1)
Altri nomi:
  • Doxorubicina liposomiale lisotermosensibile
Dispositivo: Ultrasuoni focalizzati del tumore epatico bersaglio
Mentre il ThermoDox® circolava nel flusso sanguigno, il dispositivo a ultrasuoni terapeutici JC200 è stato utilizzato per indurre una lieve ipertermia in una singola (regione di) un tumore epatico bersaglio.
Test diagnostico: Biopsia post-LTLD + FUS (Post-FUS) del tumore epatico bersaglio

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazione di doxorubicina totale intratumorale nel tumore epatico (biopsie) dopo il rilascio mirato di doxorubicina da ThermoDox® ("farmaco") utilizzando una lieve ipertermia generata in modo non invasivo mediante ultrasuoni focalizzati (FUS)
Lasso di tempo: Campione post-intervento (giorno 1) rispetto al campione pre-intervento (giorno 1)

La chimica analitica (cromatografia liquida ad alte prestazioni) per la doxorubicina totale (comprese le forme rilasciate e non rilasciate) è stata eseguita su sezioni di campioni bioptici intratumorali nel Good Clinical Practice Laboratory, utilizzando un test convalidato.

La concentrazione di doxorubicina è stata valutata in campioni bioptici sia post-LTLD che post-LTLD+FUS.

I campioni di tumore non sono stati analizzati lo stesso giorno e sono stati congelati a -80^oC per l'analisi successiva. Obbligatorio per valutare l'endpoint primario.
Campione post-intervento (giorno 1) rispetto al campione pre-intervento (giorno 1)
Pazienti che dimostrano un >raddoppiamento della quantità di doxorubicina intratumorale prima e dopo l'ecografia focalizzata
Lasso di tempo: Campione post-LTLD+FUS (giorno 1) rispetto al campione post-LTLD (giorno 1)

Per soddisfare l'endpoint primario, in almeno il 50% dei casi è stato richiesto un aumento dimostrabile di due volte*, o un valore superiore a 10 μg/g, della concentrazione di doxorubicina intratumorale nella sede tumorale trattata a seguito di lieve ipertermia indotta da FUS. partecipanti valutabili.

* Secondo il disegno del protocollo a priori, nella Parte II la biopsia prima dell'ipertermia lieve indotta da FUS non viene eseguita e pertanto il valore medio per tutti i tumori valutabili che ricevono l'intervento nella Parte I viene utilizzato come confronto per l'aumento di due volte da biopsia da pre-FUS a post-FUS.
Campione post-LTLD+FUS (giorno 1) rispetto al campione post-LTLD (giorno 1)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
(Solo parte I) Raggiungimento di un'ipertermia soddisfacente all'interno del tumore epatico target per un intervallo di indici di massa corporea (BMI) dei partecipanti e posizioni del tumore all'interno del fegato (parametri di esposizione FUS ottimali)
Lasso di tempo: Monitoraggio della termometria in tempo reale durante l'intervento (giorno 1)

Raggiungimento dell'ipertermia nel tumore epatico bersaglio, come determinato dalla termometria in tempo reale ottenuta da un dispositivo di termometria a permanenza.

Per il successo, è necessaria un'ipertermia sostenuta e controllata nel tumore bersaglio, conseguente al rilascio del farmaco (superiore a 39,5^oC). I grafici della termometria in tempo reale per ciascun paziente della Parte I sono disponibili nella pubblicazione chiave di Lancet Oncology, i dettagli sono disponibili nella sezione Riferimenti.
Monitoraggio della termometria in tempo reale durante l'intervento (giorno 1)
Persistenza della colorazione della vitalità cellulare Post-LTLD+FUS
Lasso di tempo: Tessuto ottenuto il giorno dell'intervento (giorno 1). Tutta la colorazione della vitalità cellulare CK8 è stata eseguita entro 2 mesi dal campionamento.

Il tessuto post-LTLD + FUS dai tumori epatici mirati è stato ottenuto mediante biopsia al momento dell'intervento, tra il 24/03/2015 e il 29/03/2017. La citocheratina-8 (CK-8) è un marcatore di vitalità cellulare che, se presente, dimostra la mancanza di morte cellulare ablativa con qualsiasi modalità ablativa, inclusa la FUS.

Non tutti i tipi cellulari istologici esprimono CK8, quindi se Post-LTLD+FUS può indicare:

i) Espressione non-CK8 ii) Ablazione termica e conseguente morte cellulare.

Si noti che c'era incertezza sull'espressione di CK8 dei singoli tumori dei pazienti prima del reclutamento. In questo studio, se il tessuto Post-LTLD+FUS mostra una specifica colorazione cellulare cellulare CK8, allora dimostra che i) il tumore è CK8+, e, ii) il tumore non è stato istantaneamente ablato termicamente e qualsiasi successiva morte cellulare è probabilmente dovuta al farmaco parto/chemioablazione.

Per ulteriori informazioni, consultare la pubblicazione chiave di TARDOX Lancet Oncology e il riferimento alla citocheratina 8 (entrambi dettagliati nella sezione Riferimenti).
Tessuto ottenuto il giorno dell'intervento (giorno 1). Tutta la colorazione della vitalità cellulare CK8 è stata eseguita entro 2 mesi dal campionamento.
Pazienti con eventi avversi significativi (grado 3-5) ritenuti correlati a ThermoDox (LTLD)
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo l'intervento (Giorni 1-30)

Gli eventi avversi sono elencati separatamente nei risultati successivi, ma sono stati specificati anche come endpoint secondario nel protocollo a priori e pertanto gli eventi significativi sono riepilogati qui.

Sono inclusi gli eventi correlati a "Sicuramente" o "Probabilmente".
Fino a 30 giorni dopo l'intervento (Giorni 1-30)
Pazienti con eventi avversi significativi (grado 3-5) ritenuti correlati alla procedura FUS
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo l'intervento (Giorni 1-30)

Gli eventi avversi sono elencati separatamente nei risultati successivi, ma sono stati specificati anche come endpoint secondario nel protocollo a priori e pertanto gli eventi significativi sono riepilogati qui.

Sono inclusi gli eventi correlati a "Sicuramente" o "Probabilmente".
Fino a 30 giorni dopo l'intervento (Giorni 1-30)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Oxford

Collaboratori

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

Investigatori

  • Investigatore principale: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 luglio 2014

Completamento primario (Effettivo)

1 marzo 2017

Completamento dello studio (Effettivo)

1 aprile 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

1 luglio 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 luglio 2014

Primo Inserito (Stima)

3 luglio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

22 luglio 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

8 luglio 2019

Ultimo verificato

1 novembre 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Descrizione del piano IPD

I dati chiave dei pazienti con caratteristiche tumorali sono disponibili nel documento clinico di Lancet Oncology (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2).

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Tumore al fegato

Prove cliniche su ThermoDox® (LTLD)

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