Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Målrettet kjemoterapi ved bruk av fokusert ultralyd for leversvulster (TARDOX)

8. juli 2019 oppdatert av: University of Oxford

En Proof of Concept-studie for å undersøke muligheten for målrettet frigjøring av doksorubicin fra lyso-termosensitive liposomal (LTSL) doksorubicin (ThermoDox®) ved bruk av fokusert ultralyd hos pasienter med primære eller sekundære levertumorer

Denne proof of concept-studien foreslår målrettet levering av et bredspektret cytotoksisk middel (doksorubicin), via en spesialformulert LTSL (ThermoDox®) aktivert av mild hypertermi, ved bruk av fokusert ultralyd (FUS), for å oppnå økte intratumorale doksorubicinkonsentrasjoner for samme systemiske dose.

Voksne pasienter med uhelbredelig bekreftet primære eller sekundære leversvulster fikk en enkelt syklus med LTLD, etterfulgt av ultralydmediert hypertermi til en enkelt levertumor. Det primære endepunktet relaterer seg til å påvise økt levering av doksorubicin fra LTLD på målsvulststedet, ved å sammenligne intratumorale konsentrasjoner av legemidlet før og etter fokusert ultralyd (FUS) eksponering.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Til dags dato har rent farmakologiske tilnærminger mislyktes i å adressere det som i hovedsak er en tredelt utfordring: (i) å levere terapeutisk signifikante konsentrasjoner av aktive midler til tumorvaskulaturen mens man minimerer effekter utenfor målet; (ii) å frigjøre det terapeutiske middelet "på forespørsel" på målstedet; og (iii) å forbedre fordelingen og spredningen av det terapeutiske middel mot den intratumorale trykkgradienten for å oppnå en terapeutisk relevant konsentrasjon gjennom hele svulsten.

Nylige prekliniske studier utført ved Oxford med ThermoDox® utgitt ved bruk av FUS har vist at økt opptak på målstedet er oppnåelig. Derfor er det stort lovende å bruke denne kombinasjonsterapien for å oppnå økt tumoropptak og lokal dose for den ekvivalente dosen av doksorubicin brukt i systemisk kjemoterapi for mennesker, som har en veletablert og sikker toksisitetsprofil. Den første ekstrakorporale FUS-enheten i Europa ble brukt til en studie utført i Oxford mellom 2002 og 2004.

Denne enkeltsenterprøven ble sponset av University of Oxford. Det rekrutterende studiestedet var Oxford University Hospitals NHS Trust, hvor det er omfattende klinisk FUS-erfaring.

Studien er delt i to deler. Del I identifiserte optimale FUS-eksponeringsparametere for en rekke pasient-BMIer og tumorplasseringer i leveren ved å bruke sanntids termometridata fra en implantert termistor. Etter at minst 5 og ikke mer enn 14 deltakere har hatt intervensjonen ved bruk av sanntidstermometri, ble data gjennomgått av Trial Management Group (TMG) for å bekrefte klarhet til å fortsette uten sanntidstermometri. Del II, som ikke krevde termistorimplantasjon, er utformet for å gjenspeile hvordan terapien vil bli implementert i klinisk praksis.

Deltakerne fikk behandling i 1 dag og følges opp i 30 dager. Alle evaluerbare deltakere fra både del I og del II ble inkludert i endepunktanalysen. Doxorubicin-konsentrasjoner ble direkte bestemt fra vevsbiopsier av målsvulsten, ved bruk av en god laboratoriepraksis-validert høyytelses væskekromatografi (HPLC)-analyse, basert på tidligere publiserte metoder.

Hvis denne studien viser vellykket målrettet medikamentlevering hos mennesker som bruker LTSL-er frigitt ved mild hypertermi, kan dette potensielt forandre fremtiden for kjemoterapi i klinisk praksis; målrettet terapi ved bruk av LTSL-er som inneholder andre kjemoterapeutiske midler utløst ikke-invasivt av mild hypertermi, kan brukes på enhver fast organkreft.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

10

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Storbritannia
      • Oxford, Storbritannia, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Patologisk bekreftet avansert solid tumor med levermetastaser egnet for intervensjon (vurdert ved ultralyd eller andre radiologiske metoder). I tillegg kan bekreftede primære levertumorer (hepatocellulært karsinom eller kolangiokarsinom) inkluderes.
  • Vil ha utviklet seg eller holdt seg stabil på konvensjonell kjemoterapi.
  • Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år.
  • Har forventet levealder på ≥ 3 måneder.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % på ekkokardiogram.
  • Har ikke mottatt strålebehandling til målområdet i løpet av de siste 12 månedene.
  • En ytelsesstatus fra Verdens helseorganisasjon (WHO) på ≤ 1 - i stand til og villige til å gi skriftlig informert samtykke, noe som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien og potensielle risikoer, og i stand til å overholde protokollen i løpet av varigheten av studie, inkludert planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

  • Planlegge operasjon eller annen prosedyre som krever generell anestesi i løpet av studieperioden.
  • Har alvorlige sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV funksjonsklassifisering); livstruende hjertearytmi; eller hjerteinfarkt eller cerebral vaskulær ulykke innen de siste 6 månedene.
  • Har pågående betydelig infeksjon (bryst, urin, blod, intraabdominal).
  • Har ukontrollert diabetes.
  • Har fått en livstidsdose av doksorubicin > 450 mg/m2 eller en livstidsdose av epirubicin > 900 mg/m2 eller en hvilken som helst dose av begge.
  • Gravid eller ammende. Hos kvinner i fertil alder er en negativ graviditetstest (serum) nødvendig innen 30 dager før studieintervensjon.
  • Kvinnelige deltakere i fruktbar alder og mannlige deltakere hvis partner er i fruktbar alder som ikke er villige til å bruke en akseptabel form for prevensjon (dvs. oral prevensjon, diafragma, cervical cap, kondom, kirurgisk sterilitet) under studien og i 6 måneder deretter. Kvinner hvis partner har eller menn som har gjennomgått en vasektomi må bruke en annen form for prevensjon.
  • Har noen kjente allergiske reaksjoner på noen av stoffene eller liposomale komponentene eller intravenøse bildebehandlingsmidler som skal brukes i denne studien.
  • Har portal- eller hepatisk venetumorinvasjon/trombose.
  • Utilstrekkelig hematologisk og biokjemisk funksjon (som oppført i protokollen)
  • Har kontraindikasjoner for å få doksorubicin, inkludert tidligere sensitivitet (utslett, dyspné, hvesing, urtikaria eller andre symptomer) tilskrevet antracykliner eller andre liposomale legemidler.
  • Bruk av kjemoterapi eller et forsøkslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før intervensjonen.
  • Har medisinsk signifikant aktiv infeksjon.
  • Har Child-Pugh klasse C leversykdom, eller klasse A-B med encefalopati og/eller refraktær ascites.
  • Dokumentert HIV-positiv.
  • Dokumentert diagnose av hemokromatose.
  • Dokumentert historie med kontrastindusert nefropati.

  • Har noen av følgende kontraindikasjoner for leverbiopsi:

    1. Mistanke om leverhemangiom eller annen vaskulær svulst
    2. Anspent ascites
    3. Kjent cystisk leversykdom*

    4. Ekstrahepatisk biliær obstruksjon*

      (* Kun relative kontraindikasjoner og kan være ikke-eksklusive etter studieteamets skjønn)

  • Andre medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som etterforskeren mener vil gjøre pasienten til en dårlig prøvekandidat.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
  • Intervensjonsmodell: PARALLELL
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Del I

Alle deltakerne i del I fikk:

Pre-LTLD-biopsi av mållevertumor ThermoDox® (LTLD) Post-LTLD-biopsi av mållevertumor-fokusert ultralyd av mållevertumor Termometri av målsvulst Post-LTLD+FUS (Post-FUS) Biopsi av mållevertumor

Del I av studien ble designet for å identifisere optimal fokusert ultralyd (FUS) eksponeringsparametere for en rekke tumorplasseringer i leveren, ved å bruke sanntids termometridata fra en implantert termometrienhet (en termistor eller termoelement). Plasma- og biopsiprøver av mållevertumoren ble tatt pre-LTLD, post-LTLD og post-LTLD+FUS.
Legemiddel: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD) infusjon i en dose på 50 mg/m2 under generell anestesi under intervensjon (dag 1)
Andre navn:
  • Lyso-termosensitiv Liposomal Doxorubicin
Enhet: Fokusert ultralyd av mållevertumor
Mens ThermoDox® sirkulerte i blodstrømmen, ble JC200 Therapeutic Ultrasound-enheten brukt til å indusere mild hypertermi i en enkelt (region av) en målleversvulst.
Diagnostisk test: Pre-LTLD-biopsi av mållevertumor
Diagnostisk test: Post-LTLD-biopsi av mållevertumor
Diagnostisk test: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsi av mållevertumor
Enhet: Termometri av målsvulst
En klinisk godkjent termistor eller termoelement ble plassert i mållevertumoren for sanntidstermometri.
Eksperimentell: Del II

Alle deltakerne i del II fikk:

ThermoDox® (LTLD) fokusert ultralyd av mållevertumor Post-LTLD Biopsi av mållevertumor

Etter minimum 5 del I-saker, og med forbehold om godkjenning fra prøvestyringsgruppen, ble del II av studien åpnet for å kjøre parallelt med del I. Del II krevde ikke implantasjon av en termometrienhet, og brukte i stedet spådommer fra del I data for å angi FUS-parametrene. Målrettet medikamentlevering i del II foregikk dermed fullstendig ikke-invasivt, og denne delen av studien ble designet for å reflektere nærmere hvordan terapien kan implementeres i rutinemessig klinisk praksis. Plasmaprøver ble tatt pre-LTLD, post-LTLD og post-LTLD+FUS. Biopsiprøver av mållevertumoren ble tatt kun etter LTLD+FUS.
Legemiddel: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD) infusjon i en dose på 50 mg/m2 under generell anestesi under intervensjon (dag 1)
Andre navn:
  • Lyso-termosensitiv Liposomal Doxorubicin
Enhet: Fokusert ultralyd av mållevertumor
Mens ThermoDox® sirkulerte i blodstrømmen, ble JC200 Therapeutic Ultrasound-enheten brukt til å indusere mild hypertermi i en enkelt (region av) en målleversvulst.
Diagnostisk test: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) biopsi av mållevertumor

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Konsentrasjon av totalt intratumoralt doksorubicin i levertumor (biopsier) etter målrettet frigjøring av doksorubicin fra ThermoDox® ('medikament') ved bruk av mild hypertermi generert ikke-invasivt av fokusert ultralyd (FUS)
Tidsramme: Prøve etter intervensjon (dag 1) sammenlignet med prøve før intervensjon (dag 1)

Analytisk kjemi (High Performance Liquid Chromatography) for total doksorubicin (inkludert både frigjorte og ikke-frigitte former) ble utført på seksjoner av intratumorale biopsiprøver i Good Clinical Practice Laboratory, ved bruk av en validert analyse.

Doxorubicinkonsentrasjon ble evaluert i biopsiprøver både post-LTLD og post-LTLD+FUS.

Tumorprøver ble ikke analysert samme dag og ble frosset ved -80^oC for påfølgende analyse. Nødvendig for å evaluere det primære endepunktet.
Prøve etter intervensjon (dag 1) sammenlignet med prøve før intervensjon (dag 1)
Pasienter som viser >to ganger økning i mengden intratumouralt doksorubicin før og etter fokusert ultralyd
Tidsramme: Prøve etter LTLD+FUS (dag 1) sammenlignet med prøve etter LTLD (dag 1)

For å tilfredsstille det primære endepunktet, var en påviselig to ganger økning i*, eller verdi over 10 μg/g av, konsentrasjonen av intratumoralt doksorubicin på det behandlede tumorstedet etter FUS-indusert mild hypertermi nødvendig hos minst 50 % av verdifulle deltakere.

* I henhold til a priori protokolldesignet, i del II utføres ikke biopsien før FUS-indusert mild hypertermi, og derfor brukes gjennomsnittsverdien for alle evaluerbare svulster som mottar intervensjon i del I som en sammenligning for den dobbelte økningen fra pre-FUS til post-FUS biopsi.
Prøve etter LTLD+FUS (dag 1) sammenlignet med prøve etter LTLD (dag 1)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
(Kun del I) Oppnåelse av tilfredsstillende hypertermi innenfor målleversvulsten for en rekke kroppsmasseindekser (BMI) og tumorplasseringer i leveren (optimale FUS-eksponeringsparametre)
Tidsramme: Sanntids termometriovervåking under intervensjon (dag 1)

Oppnåelse av hypertermi i mållevertumoren, bestemt ved sanntidstermometri oppnådd av en inneliggende termometrienhet.

For å lykkes kreves vedvarende og kontrollert hypertermi i målsvulsten, som følge av frigjøring av medikament (over 39,5^oC). Sanntidstermometriplott for hver del I-pasient er tilgjengelig i nøkkelpublikasjonen Lancet Oncology, detaljer tilgjengelig i Referanser-delen.
Sanntids termometriovervåking under intervensjon (dag 1)
Persistens av cellelevedyktighetsflekk Post-LTLD+FUS
Tidsramme: Vev oppnådd på intervensjonsdagen (dag 1). All CK8-cellelevedyktighetsfarging ble utført innen 2 måneder etter prøvetaking.

Post-LTLD+FUS-vev fra de målrettede levertumorene ble oppnådd ved biopsi på tidspunktet for intervensjonen, mellom 24/03/2015 og 29/03/2017. Cytokeratin-8 (CK-8) er en cellelevedyktighetsmarkør som, hvis tilstede, viser mangel på ablativ celledød ved enhver ablativ modalitet, inkludert FUS.

Ikke alle histologiske celletyper uttrykker CK8, så hvis Post-LTLD+FUS kan det enten indikere:

i) Ikke-CK8-ekspresjon ii) Termisk ablasjon og påfølgende celledød.

Merk at det var usikkerhet om CK8-ekspresjon av individuelle pasientsvulster før rekruttering. Hvis Post-LTLD+FUS-vevet i denne studien viser spesifikk cellulær CK8-cellulær farging, viser det at i) svulsten er CK8+, og ii) svulsten ikke ble øyeblikkelig termisk ablatert og eventuell påfølgende celledød er sannsynlig på grunn av stoffet levering/kjemo-ablasjon.

For mer informasjon se nøkkelpublikasjonen for TARDOX Lancet Oncology og Cytokeratin 8-referansen (begge detaljert i avsnittet Referanser).
Vev oppnådd på intervensjonsdagen (dag 1). All CK8-cellelevedyktighetsfarging ble utført innen 2 måneder etter prøvetaking.
Pasienter med betydelig (grad 3-5) bivirkning(er) som anses relatert til ThermoDox (LTLD)
Tidsramme: Opptil 30 dager etter intervensjon (dag 1–30)

Bivirkninger er oppført separat i de påfølgende resultatene, men ble også spesifisert som et sekundært endepunkt i a priori-protokollen, og derfor er signifikante hendelser oppsummert her.

'Definitivt' eller 'Sannsynligvis' relaterte hendelser er inkludert.
Opptil 30 dager etter intervensjon (dag 1–30)
Pasienter med betydelig (grad 3-5) uønsket(e) hendelse(r) som anses relatert til FUS-prosedyre
Tidsramme: Opptil 30 dager etter intervensjon (dag 1–30)

Bivirkninger er oppført separat i de påfølgende resultatene, men ble også spesifisert som et sekundært endepunkt i a priori-protokollen, og derfor er signifikante hendelser oppsummert her.

'Definitivt' eller 'Sannsynligvis' relaterte hendelser er inkludert.
Opptil 30 dager etter intervensjon (dag 1–30)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of Oxford

Samarbeidspartnere

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. juli 2014

Primær fullføring (Faktiske)

1. mars 2017

Studiet fullført (Faktiske)

1. april 2017

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

1. juli 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

1. juli 2014

Først lagt ut (Anslag)

3. juli 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

22. juli 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

8. juli 2019

Sist bekreftet

1. november 2018

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

IPD-planbeskrivelse

Sentrale pasientdata med tumorkarakteristikker er tilgjengelige i Lancet Oncologys kliniske papir (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2).

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Leversvulst

Kliniske studier på ThermoDox® (LTLD)

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Ecuador

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere