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Gezielte Chemotherapie mit fokussiertem Ultraschall bei Lebertumoren (TARDOX)

8. Juli 2019 aktualisiert von: University of Oxford

Eine Proof-of-Concept-Studie zur Untersuchung der Machbarkeit der gezielten Freisetzung von Doxorubicin aus lyso-thermosensitivem liposomalem (LTSL) Doxorubicin (ThermoDox®) unter Verwendung von fokussiertem Ultraschall bei Patienten mit primären oder sekundären Lebertumoren

Diese Proof-of-Concept-Studie schlägt die gezielte Abgabe eines zytotoxischen Breitspektrum-Wirkstoffs (Doxorubicin) über ein speziell formuliertes LTSL (ThermoDox®) vor, das durch milde Hyperthermie aktiviert wird, indem fokussierter Ultraschall (FUS) verwendet wird, um erhöhte Doxorubicin-Konzentrationen im Tumor zu erreichen die gleiche systemische Dosis.

Erwachsene Patienten mit unheilbaren bestätigten primären oder sekundären Lebertumoren erhielten einen einzelnen LTLD-Zyklus, gefolgt von einer ultraschallvermittelten Hyperthermie für einen einzelnen Ziel-Lebertumor. Der primäre Endpunkt bezieht sich auf den Nachweis einer verstärkten Abgabe von Doxorubicin aus LTLD an der Tumorzielstelle, indem die intratumoralen Konzentrationen des Arzneimittels vor und nach der Exposition mit fokussiertem Ultraschall (FUS) verglichen werden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Bis heute sind rein pharmakologische Ansätze daran gescheitert, sich einer im Wesentlichen dreifachen Herausforderung zu stellen: (i) therapeutisch signifikante Konzentrationen von Wirkstoffen an das Tumorgefäßsystem abzugeben, während Off-Target-Effekte minimiert werden; (ii) um das therapeutische Mittel „nach Bedarf“ an der Zielstelle freizusetzen; und (iii) die Verteilung und Ausbreitung des therapeutischen Mittels gegen den intratumoralen Druckgradienten zu verbessern, um eine therapeutisch relevante Konzentration im gesamten Tumor zu erreichen.

Kürzlich in Oxford durchgeführte vorklinische Studien mit ThermoDox®, das mit FUS freigesetzt wurde, haben gezeigt, dass eine erhöhte Aufnahme an der Zielstelle erreichbar ist. Daher ist die Verwendung dieser Kombinationstherapie vielversprechend, um eine erhöhte Tumoraufnahme und lokale Dosis für die äquivalente Dosis von Doxorubicin zu erreichen, die in der systemischen Chemotherapie für Menschen verwendet wird, die ein gut etabliertes und sicheres Toxizitätsprofil aufweist. Das erste extrakorporale FUS-Gerät in Europa wurde für eine Studie verwendet, die zwischen 2002 und 2004 in Oxford durchgeführt wurde.

Diese Single-Center-Studie wurde von der University of Oxford gesponsert. Das rekrutierende Studienzentrum war der Oxford University Hospitals NHS Trust, wo es umfangreiche klinische FUS-Erfahrung gibt.

Die Studie ist in zwei Teile gegliedert. Teil I identifizierte optimale FUS-Expositionsparameter für eine Reihe von Patienten-BMIs und Tumorlokalisationen in der Leber unter Verwendung von Echtzeit-Thermometriedaten von einem implantierten Thermistor. Nachdem mindestens 5 und nicht mehr als 14 Teilnehmer die Intervention mit Echtzeit-Thermometrie erhalten hatten, wurden die Daten von der Trial Management Group (TMG) überprüft, um die Bereitschaft zu bestätigen, ohne Echtzeit-Thermometrie fortzufahren. Teil II, der keine Thermistorimplantation erforderte, soll widerspiegeln, wie die Therapie in der klinischen Praxis implementiert werden würde.

Die Teilnehmer wurden 1 Tag lang behandelt und 30 Tage lang nachbeobachtet. Alle auswertbaren Teilnehmer aus Teil I und Teil II wurden in die Endpunktanalyse eingeschlossen. Die Konzentrationen von Doxorubicin wurden direkt aus Gewebebiopsien des Zieltumors unter Verwendung eines von der Guten Laborpraxis validierten Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie(HPLC)-Assays auf der Grundlage zuvor veröffentlichter Methoden bestimmt.

Wenn diese Studie eine erfolgreiche gezielte Arzneimittelabgabe bei Menschen unter Verwendung von LTSLs zeigt, die durch milde Hyperthermie freigesetzt werden, könnte dies möglicherweise die Zukunft der Chemotherapie in der klinischen Praxis verändern; Eine zielgerichtete Therapie mit LTSLs, die andere Chemotherapeutika enthalten, die nicht-invasiv durch milde Hyperthermie ausgelöst werden, könnte bei jedem soliden Organkrebs angewendet werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

10

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Pathologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor mit Lebermetastasen, die für eine Intervention geeignet sind (wie durch Ultraschall oder andere radiologische Methoden beurteilt). Zusätzlich können bestätigte primäre Lebertumoren (hepatozelluläres Karzinom oder Cholangiokarzinom) eingeschlossen werden.
  • Fortschreiten oder stabil bleiben unter konventioneller Chemotherapie.
  • Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
  • Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten haben.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % im Echokardiogramm.
  • In den letzten 12 Monaten keine Strahlentherapie im Zielbereich erhalten haben.
  • Ein Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von ≤ 1 - Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die anzeigt, dass sie sich des Untersuchungscharakters dieser Studie und potenzieller Risiken bewusst sind und in der Lage sind, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten Studie, einschließlich geplanter Nachsorgeuntersuchungen und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

  • Planen Sie während des Studienzeitraums eine Operation oder einen anderen Eingriff, der eine Vollnarkose erfordert.
  • Schwere Krankheiten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV funktionelle Klassifikation); lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen; oder Myokardinfarkt oder zerebrale Gefäßinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Andauernde signifikante Infektion (Brust, Urin, Blut, intraabdominal).
  • Unkontrollierten Diabetes haben.
  • Eine lebenslange Dosis von Doxorubicin > 450 mg/m2 oder eine lebenslange Dosis von Epirubicin > 900 mg/m2 oder eine beliebige Dosis von beiden erhalten haben.
  • Schwanger oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest (Serum) innerhalb von 30 Tagen vor Studienintervention erforderlich.
  • Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, deren Partner im gebärfähigen Alter ist und die nicht bereit sind, eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung (d. h. orales Kontrazeptivum, Diaphragma, Portiokappe, Kondom, chirurgische Sterilität) während der Studie und für 6 Monate danach. Frauen, deren Partner sich einer Vasektomie unterzogen haben, oder Männer, die sich einer Vasektomie unterzogen haben, müssen eine zweite Form der Empfängnisverhütung anwenden.
  • Haben Sie bekannte allergische Reaktionen auf eines der Medikamente oder liposomalen Komponenten oder intravenösen Bildgebungsmittel, die in dieser Studie verwendet werden sollen.
  • Pfortader- oder Lebervenentumorinvasion/-thrombose haben.
  • Unzureichende hämatologische und biochemische Funktion (wie im Protokoll aufgeführt)
  • Kontraindikationen für die Einnahme von Doxorubicin haben, einschließlich früherer Empfindlichkeit (Hautausschlag, Dyspnoe, Keuchen, Urtikaria oder andere Symptome), die Anthrazyklinen oder anderen liposomalen Arzneimitteln zugeschrieben werden.
  • Anwendung einer Chemotherapie oder eines Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor dem Eingriff.
  • Haben Sie eine medizinisch signifikante aktive Infektion.
  • Haben Sie eine Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse C oder Klasse A-B mit Enzephalopathie und/oder refraktärem Aszites.
  • Dokumentiert HIV-positiv.
  • Dokumentierte Diagnose einer Hämochromatose.
  • Dokumentierte Vorgeschichte einer Kontrastmittel-induzierten Nephropathie.

  • Haben Sie eine der folgenden Kontraindikationen für eine Leberbiopsie:

    1. Verdacht auf Leberhämangiom oder anderen Gefäßtumor
    2. Angespannter Aszites
    3. Bekannte zystische Lebererkrankung*

    4. Extrahepatische Gallenobstruktion*

      (* Nur relative Kontraindikationen und können nach Ermessen des Studienteams nicht ausschließlich sein)

  • Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die der Prüfarzt für geeignet hält, würden den Patienten zu einem schlechten Studienkandidaten machen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teil I

Alle Teilnehmer in Teil I erhielten:

Prä-LTLD-Biopsie des Ziellebertumors ThermoDox® (LTLD) Post-LTLD-Biopsie des Ziellebertumors Fokussierter Ultraschall des Ziellebertumors Thermometrie des Zieltumors Post-LTLD+FUS (Post-FUS) Biopsie des Ziellebertumors

Teil I der Studie wurde entwickelt, um optimale Expositionsparameter mit fokussiertem Ultraschall (FUS) für eine Reihe von Tumorlokalisationen in der Leber zu identifizieren, wobei Echtzeit-Thermometriedaten von einem implantierten Thermometriegerät (einem Thermistor oder Thermoelement) verwendet wurden. Plasma- und Biopsieproben des Ziel-Lebertumors wurden vor LTLD, nach LTLD und nach LTLD+FUS entnommen.
Arzneimittel: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD)-Infusion in einer Dosis von 50 mg/m2 unter Vollnarkose während des Eingriffs (Tag 1)
Andere Namen:
  • Lyso-thermosensitives liposomales Doxorubicin
Gerät: Fokussierter Ultraschall des Ziellebertumors
Während das ThermoDox® im Blutstrom zirkulierte, wurde das therapeutische Ultraschallgerät JC200 verwendet, um eine leichte Hyperthermie in einem einzelnen (Bereich eines) Lebertumors zu induzieren.
Diagnosetest: Prä-LTLD-Biopsie des Ziellebertumors
Diagnosetest: Post-LTLD-Biopsie des Ziellebertumors
Diagnosetest: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) Biopsie des Ziellebertumors
Gerät: Thermometrie des Zieltumors
Ein klinisch zugelassener Thermistor oder ein Thermoelement wurde für die Echtzeit-Thermometrie in den Ziel-Lebertumor eingebracht.
Experimental: Teil II

Alle Teilnehmer in Teil II erhielten:

ThermoDox® (LTLD) Fokussierter Ultraschall des Ziellebertumors Post-LTLD-Biopsie des Ziellebertumors

Nach mindestens 5 Fällen von Teil I und vorbehaltlich der Genehmigung durch die Trial Management Group wurde Teil II der Studie parallel zu Teil I durchgeführt. Teil II erforderte keine Implantation eines Thermometriegeräts und verwendete stattdessen Vorhersagen aus Teil I Daten, um die FUS-Parameter einzustellen. Die zielgerichtete Arzneimittelabgabe in Teil II verlief daher vollständig nicht-invasiv, und dieser Teil der Studie sollte genauer widerspiegeln, wie die Therapie in der klinischen Routinepraxis implementiert werden könnte. Plasmaproben wurden vor LTLD, nach LTLD und nach LTLD+FUS entnommen. Biopsieproben des Ziel-Lebertumors wurden nur nach LTLD+FUS entnommen.
Arzneimittel: ThermoDox® (LTLD)
ThermoDox® (LTLD)-Infusion in einer Dosis von 50 mg/m2 unter Vollnarkose während des Eingriffs (Tag 1)
Andere Namen:
  • Lyso-thermosensitives liposomales Doxorubicin
Gerät: Fokussierter Ultraschall des Ziellebertumors
Während das ThermoDox® im Blutstrom zirkulierte, wurde das therapeutische Ultraschallgerät JC200 verwendet, um eine leichte Hyperthermie in einem einzelnen (Bereich eines) Lebertumors zu induzieren.
Diagnosetest: Post-LTLD+FUS (Post-FUS) Biopsie des Ziellebertumors

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Konzentration des gesamten intratumoralen Doxorubicins in Lebertumoren (Biopsien) nach gezielter Freisetzung von Doxorubicin aus ThermoDox® („Medikament“) unter Verwendung von milder Hyperthermie, die nicht-invasiv durch fokussierten Ultraschall (FUS) erzeugt wird
Zeitfenster: Stichprobe nach der Intervention (Tag 1) im Vergleich zur Stichprobe vor der Intervention (Tag 1)

Analytische Chemie (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) für Gesamt-Doxorubicin (einschließlich sowohl freigesetzter als auch nicht freigesetzter Formen) wurde an Abschnitten von intratumoralen Biopsieproben in einem Labor für gute klinische Praxis unter Verwendung eines validierten Assays durchgeführt.

Die Doxorubicin-Konzentration wurde in Biopsieproben sowohl nach LTLD als auch nach LTLD+FUS bewertet.

Tumorproben wurden nicht am selben Tag analysiert und für die nachfolgende Analyse bei -80 °C eingefroren. Erforderlich, um den primären Endpunkt auszuwerten.
Stichprobe nach der Intervention (Tag 1) im Vergleich zur Stichprobe vor der Intervention (Tag 1)
Patienten, die vor und nach fokussiertem Ultraschall einen >zweifachen Anstieg der intratumoralen Doxorubicin-Menge aufweisen
Zeitfenster: Post-LTLD+FUS-Probe (Tag 1) im Vergleich zu Post-LTLD-Probe (Tag 1)

Um den primären Endpunkt zu erreichen, war in mindestens 50 % der Fälle ein nachweisbarer zweifacher Anstieg* oder ein Wert von über 10 μg/g der Konzentration von intratumoralem Doxorubicin an der behandelten Tumorstelle nach FUS-induzierter leichter Hyperthermie erforderlich auswertbare Teilnehmer.

* Gemäß dem A-priori-Protokolldesign wird in Teil II die Biopsie vor FUS-induzierter milder Hyperthermie nicht durchgeführt und daher wird der Durchschnittswert für alle auswertbaren Tumoren, die in Teil I behandelt werden, als Vergleich für die zweifache Erhöhung von verwendet Prä-FUS- bis Post-FUS-Biopsie.
Post-LTLD+FUS-Probe (Tag 1) im Vergleich zu Post-LTLD-Probe (Tag 1)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
(Nur Teil I) Erzielung einer zufriedenstellenden Hyperthermie innerhalb des Ziel-Lebertumors für eine Reihe von Teilnehmer-Body-Mass-Indizes (BMIs) und Tumorlokalisationen innerhalb der Leber (optimale FUS-Expositionsparameter)
Zeitfenster: Überwachung der Temperaturmessung in Echtzeit während des Eingriffs (Tag 1)

Erreichen einer Hyperthermie im Ziel-Lebertumor, bestimmt durch Echtzeit-Thermometrie, die von einem Dauerthermometriegerät erhalten wird.

Für den Erfolg ist eine anhaltende und kontrollierte Hyperthermie im Zieltumor erforderlich, gefolgt von einer Arzneimittelfreisetzung (über 39,5 °C). Echtzeit-Thermometerdiagramme für jeden Patienten in Teil I sind in der Schlüsselveröffentlichung von Lancet Oncology verfügbar, Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Referenzen“.
Überwachung der Temperaturmessung in Echtzeit während des Eingriffs (Tag 1)
Persistenz der Zelllebensfähigkeitsfärbung nach LTLD+FUS
Zeitfenster: Gewebe, das am Tag des Eingriffs (Tag 1) gewonnen wurde. Alle CK8-Zellviabilitätsfärbungen wurden innerhalb von 2 Monaten nach der Probenahme durchgeführt.

Post-LTLD+FUS-Gewebe aus den Ziel-Lebertumoren wurde zum Zeitpunkt des Eingriffs zwischen dem 24.03.2015 und dem 29.03.2017 durch Biopsie gewonnen. Cytokeratin-8 (CK-8) ist ein Zelllebensfähigkeitsmarker, der, falls vorhanden, das Fehlen eines ablativen Zelltods durch jede ablative Modalität, einschließlich FUS, zeigt.

Nicht alle histologischen Zelltypen exprimieren CK8, daher kann der Post-LTLD+FUS entweder darauf hindeuten:

i) Nicht-CK8-Expression ii) Thermische Ablation und daraus resultierender Zelltod.

Beachten Sie, dass vor der Rekrutierung Unsicherheit über die CK8-Expression einzelner Patiententumoren bestand. Wenn in dieser Studie das Post-LTLD+FUS-Gewebe eine spezifische zelluläre CK8-Zellfärbung zeigt, zeigt dies, dass i) der Tumor CK8+ ist und ii) der Tumor nicht sofort thermisch abgetragen wurde und jeder nachfolgende Zelltod wahrscheinlich auf das Medikament zurückzuführen ist Entbindung/Chemoablation.

Weitere Informationen finden Sie in der Schlüsselveröffentlichung von TARDOX Lancet Oncology und in der Cytokeratin 8-Referenz (beide im Abschnitt „Referenzen“ ausführlich beschrieben).
Gewebe, das am Tag des Eingriffs (Tag 1) gewonnen wurde. Alle CK8-Zellviabilitätsfärbungen wurden innerhalb von 2 Monaten nach der Probenahme durchgeführt.
Patienten mit signifikanten (Grad 3-5) unerwünschten Ereignissen, die als mit ThermoDox (LTLD) in Zusammenhang stehend angesehen werden
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach dem Eingriff (Tag 1-30)

Unerwünschte Ereignisse werden in den nachfolgenden Ergebnissen separat aufgeführt, wurden aber auch als sekundärer Endpunkt im A-priori-Protokoll angegeben und daher werden hier signifikante Ereignisse zusammengefasst.

„Definitiv“ oder „Wahrscheinlich“ verwandte Ereignisse sind enthalten.
Bis zu 30 Tage nach dem Eingriff (Tag 1-30)
Patienten mit erheblichen unerwünschten Ereignissen (Grad 3–5), die im Zusammenhang mit dem FUS-Verfahren stehen
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach dem Eingriff (Tag 1-30)

Unerwünschte Ereignisse werden in den nachfolgenden Ergebnissen separat aufgeführt, wurden aber auch als sekundärer Endpunkt im A-priori-Protokoll angegeben und daher werden hier signifikante Ereignisse zusammengefasst.

„Definitiv“ oder „Wahrscheinlich“ verwandte Ereignisse sind enthalten.
Bis zu 30 Tage nach dem Eingriff (Tag 1-30)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Oxford

Mitarbeiter

Oxford University Hospitals NHS Trust
Imunon

Ermittler

  • Hauptermittler: Mark R Middleton, PhD, FRCP, University of Oxford

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Juli 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. Juli 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

3. Juli 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. Juli 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Juli 2019

Zuletzt verifiziert

1. November 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • OCTO_040
  • 2014-000514-61 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Wichtige Patientendaten mit Tumormerkmalen sind im klinischen Artikel von Lancet Oncology (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30332-2) verfügbar.

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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