腫瘍内不均一性によるアファチニブ応答と耐性の解読 (DARWIN1)
非小細胞肺癌 (NSCLC) における活性化 EGFR および HER2 変異を標的とすることは、これらの変異が非優性変異 (≧5 ～ <50%) ではなく体幹優性変異 (≧50%) である場合に、より効果的かどうかを評価すること。低頻度の突然変異 (<5%)。
この試験は、TRACERx研究（NCT01888601）に登録された患者、または再発した疾患の生検を希望する2つのアーカイブ組織/DNAサンプルを持っている非TRACERx患者が利用できます。
調査の概要
詳細な説明
増加する証拠は、固形腫瘍の治療法を層別化する際に、薬物標的のクローン優位性を考慮すべきであることを示唆しています。 腫瘍内の不均一性とがんのサブクローン多様性は、がん集団に見られる不安定なゲノムではなく、安定した体細胞ゲノムに薬が適用される他の医療専門分野と比較して、がん治療薬の高い失敗率に寄与している可能性があります。 さらに、NSCLC およびその他の固形腫瘍における増加する証拠は、疾患経過中の耐性サブクローンの選択が、薬剤耐性の獲得および治療失敗の原因であることを示唆しています。 最後に、同じ腫瘍内のがんサブクローンの空間的分離は、がんバイオマーカーの検証に関連する困難に寄与する可能性があります。
「実行可能な突然変異」は、疾患の 1 つの部位または少数の腫瘍サブクローン内に存在する場合、最適に実行できない可能性があります。 このような少数のサブクローンは、同じ腫瘍からの複数の生検を解釈するときに、腫瘍内の不均一性と不一致の結果に寄与する可能性があります。 NSCLC、腎がん、神経膠芽腫における私たちの研究は、標的となる可能性のあるイベントを運ぶそのようなサブクローンが、同じ腫瘍内または原発部位と転移部位の間で空間的に分離されている可能性があることを示しています。 これは、患者の 25 ～ 30% で不均一である可能性がある EGFR 体細胞変異のコンテキストで実証されており、疾患のある部位に存在し、別の部位には存在しません。 このような実用的なドライバーの不均一性が治療反応、薬剤耐性、および転帰に与える影響は現在不明であり、このプロトコル内で調査の対象となっています。 DARWIN1 は、EGFR チロシンキナーゼ阻害剤であるアファチニブで治療された進行 NSCLC の無増悪生存転帰に対する EGFR 活性化変異と HER2 変異の不均一性の影響を評価します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Aberdeen、イギリス
- Aberdeen Royal Infirmary (NHS Grampian)
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Birmingham、イギリス
- Heart of England NHS Foundation Trust
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Glasgow、イギリス
- Beatson West of Scotland Cancer Centre (NHS Greater Glasgow & Clyde)
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London、イギリス、NW1 2BU
- University College London Hospitals NHS Foundation Trust
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London、イギリス、W1T 4TJ
- Cr Uk & Ucl Ctc
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London Borough Of Barnet、イギリス
- Barnet and Chase Farm Hospitals (Royal Free London NHS Foundation Trust)
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Manchester、イギリス
- The Christie NHS Foundation Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 被験者は、再発した疾患の生検を喜んで受けなければなりません。 同意は、TRACERx研究を通じて、または「トライアルエントリー組織コレクション」同意書（非TRACERx患者）で取得されます。 治験登録時には生検サンプルの入手は不要です。 ただし、患者はアファチニブの開始前に生検を受ける必要があります。
- 患者は、再発時の少なくとも 1 つの生検または一次サンプルの領域に感作性 EGFR 変異または HER2 変異を含む腫瘍を持っている必要があります。
- 非TRACERx患者は、少なくとも2つの疾患のアーカイブ組織/DNAサンプルが利用可能である必要があります。
- DARWIN1の書面によるインフォームドコンセント。
- ECOGパフォーマンスステータス0～3
- -EGFR TKI（アファチニブ以外）またはHER2標的療法への以前の暴露はありません
- RECIST v1.1による測定可能な疾患。 測定可能な疾患のない患者は、CI および UCL CTC との協議後に適格となる可能性がありますが、主要な PFS エンドポイントにはカウントされません。
- 18歳以上。
- 少なくとも3か月の予想余命。
-次のベースライン値によって定義される適切な臓器機能:
- -絶対好中球数（ANC）≥1.5x109 / L
- 血小板≧100x109/L
- -血清ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）。 -既知のギルバート症候群の患者では、総ビリルビン≤3xULNで直接ビリルビン≤1.5xULN
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） ≤3xULNまたは≤5x ULN 肝転移が存在する場合
- クレアチニンクリアランスは30mL/分以上でなければなりません
- 出産の可能性がある女性、または子供をもうけることができる男性は、治験中および治療終了後 1 か月間、非常に効果的な避妊方法を進んで実践する必要があります。
- 出産の可能性のある女性は、試験薬の最初の投与前の14日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。
除外基準:
- 現在、根治的放射線治療に適しています。
- 静脈内栄養、活動性消化性潰瘍、吸収に影響を与える以前の外科的処置、または消化管吸収に影響を与える医学的合併症の必要性。
- -現在または既存の間質性肺疾患の患者。
- 下痢を主な症状とする重大な、または最近の急性胃腸異常。 クローン病、吸収不良、または CTCAE v4.03 ベースラインで何らかの病因のグレード 3 以上の下痢。
- -アファチニブまたはいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症。
- ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース - ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的状態の患者
- 出産の可能性のある女性、または子供の父親になることができる男性で、試験中に非常に効果的な避妊方法を使用することを望まない.
- -化学療法、免疫療法、生物学的療法を含む抗がん療法、または試験療法開始前の14日以内の大手術。
- -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）または梅毒感染。 -B型肝炎ウイルスクリアランスの証拠がある被験者は登録される場合があります。
- 他の悪性腫瘍の病歴;例外：（a）治療に成功し、3年間無病である被験者、（b）完全に切除された非黒色腫皮膚癌の病歴、（c）上皮内癌の治療に成功した患者、（d）安定した寛解のCLL 、または (e) 肺がん標的および非標的病変と明確に区別できる組織学的に確認された腫瘍病変を伴う抗ホルモン療法を必要としないか、抗ホルモン療法のみを必要とする無痛性前立腺がんが適格です。
以下の心臓の異常：
- 補正QT（QTc）間隔≧480ミリ秒
- -過去24週間以内の急性冠症候群（不安定狭心症を含む）の病歴
- -冠動脈形成術、または過去24週間以内のステント留置術
- クラス III、またはニューヨーク心臓協会 (NYHA) 機能分類システムによって定義される IV 心不全
- -過去24週間以内の既知の不整脈（洞性不整脈を除く）の病歴
- -過去6か月以内の心筋梗塞
- -管理されていない病状（すなわち、真性糖尿病、高血圧など）、プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的、または地理的状態;または治験、治験プロトコルの要件を遵守すること、またはインフォームドコンセントを提供することを望まない、またはできない。
- 妊娠中、授乳中、または授乳中の女性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アファチニブ
アファチニブ、錠剤、40mg、30mg、20mg、OD、進行まで服用、許容できない毒性、併発疾患、患者/臨床医の決定
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40mg、30mg、20mg、OD、進行まで服用、許容できない毒性、併発疾患、患者/臨床医の決定。 EGFR 陽性変異患者のみ: 40 mg/日の用量に耐えられる患者 (すなわち、 最初の 3 週間で、下痢、皮膚発疹、口内炎、および CTCAE グレード > 1 のその他の有害反応がないこと。 以前に減量した患者では、用量を増やしてはなりません。 EGFR 変異陽性患者の 1 日最大投与量は 50 mg です。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：最長60ヶ月
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登録日から、進行が最後に記録された日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方で、最大 60 か月まで評価されます。
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最長60ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存
時間枠：最長60ヶ月
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登録日から何らかの原因による死亡日まで、最大 60 か月。
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最長60ヶ月
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進行時間
時間枠：最長60ヶ月
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登録日から最後に文書化された進行状況が評価された日まで、最大 60 か月。
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最長60ヶ月
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腫瘍反応
時間枠：最長60ヶ月
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登録日から最後に文書化された回答が評価された日まで、最大 60 か月。
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最長60ヶ月
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毒性・有害事象
時間枠：最長60ヶ月
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登録日から 60 か月までの用量の減量、中断、および変更を含む有害事象。
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最長60ヶ月
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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