Decifrare la risposta e la resistenza all'afatinib con l'eterogeneità intratumorale (DARWIN1)

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia della malattia recidivante. Il consenso sarà ottenuto attraverso lo studio TRACERx o con il modulo di consenso "raccolta di tessuti di ingresso di prova" (pazienti non TRACERx). L'approvvigionamento del campione bioptico non è necessario al momento della registrazione dello studio. Tuttavia, i pazienti devono essere sottoposti a biopsia prima dell'inizio del trattamento con afatinib.
• I pazienti devono avere tumori che ospitano una mutazione sensibilizzante dell'EGFR o una mutazione HER2 in almeno una biopsia alla recidiva o nella regione del campione primario.
• I pazienti non-TRACERx devono avere a disposizione almeno due campioni di tessuto/DNA d'archivio della loro malattia.
• Consenso informato scritto per DARWIN1.
• Performance status ECOG 0-3
• Nessuna precedente esposizione a un TKI EGFR (diverso da afatinib) o terapia mirata a HER2
• Malattia misurabile da RECIST v1.1. I pazienti senza malattia misurabile possono essere idonei previa discussione con l'IC e l'UCL CTC, ma non verranno conteggiati per l'endpoint primario della PFS.
• Almeno 18 anni di età.
• Aspettativa di vita prevista di almeno tre mesi.

• Funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori di base:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L
  • Piastrine ≥100x109/L
  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN). Nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤3xULN con bilirubina diretta ≤1,5xULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤3xULN o ≤5x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • La clearance della creatinina deve essere ≥30 ml/min
• Le donne in età fertile o gli uomini in grado di procreare devono essere disposti a praticare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 1 mese dopo la fine del trattamento.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco di prova.

Criteri di esclusione:

• Attualmente idoneo per radioterapia radicale.
• Necessità di alimentazione endovenosa, ulcera peptica attiva, procedure chirurgiche precedenti che influenzano l'assorbimento o qualsiasi comorbidità medica che influenza l'assorbimento gastrointestinale.
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale in atto o preesistente.
• Anomalie gastrointestinali acute significative o recenti con diarrea come sintomo principale, ad es. Malattia di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado ≥3 CTCAE v4.03 di qualsiasi eziologia al basale.
• Ipersensibilità nota ad afatinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
• Donne in età fertile, o uomini in grado di generare un figlio, non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il processo.
• Terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia di prova.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o sifilide. Possono essere arruolati soggetti con evidenza di clearance del virus dell'epatite B.
• Storia di altri tumori maligni; Eccezione: (a) Soggetti che sono stati trattati con successo e sono liberi da malattia da 3 anni, (b) anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato, (c) carcinoma in situ trattato con successo, (d) CLL in remissione stabile , o (e) carcinoma prostatico indolente che richiede nessuna o solo terapia anti-ormonale con lesioni tumorali confermate istologicamente che possono essere chiaramente differenziate dal carcinoma polmonare bersaglio e lesioni non bersaglio sono ammissibili.

• Le seguenti anomalie cardiache:

  • Intervallo QT corretto (QTc) ≥480 msec
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile) nelle ultime 24 settimane
  • Angioplastica coronarica o stent nelle ultime 24 settimane
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
  • Storia di aritmie note (tranne l'aritmia sinusale) nelle ultime 24 settimane
  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• Condizioni mediche non controllate (ad es. diabete mellito, ipertensione ecc.), condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo; o riluttanza o incapacità di conformarsi ai requisiti della sperimentazione, del protocollo della sperimentazione o di fornire il consenso informato.
• Donne in gravidanza, in allattamento o che allattano attivamente.