Dechiffrera Afatinib-svar och -resistens med intratumörheterogenitet (DARWIN1)

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste vara villiga att ta en biopsi av återfall i sjukdomen. Samtycke kommer att erhållas genom TRACERx-studien eller med samtyckesformuläret för "provtagning av vävnadsinsamling" (icke-TRACERx-patienter). Tillhandahållande av biopsiprovet är inte nödvändigt vid tidpunkten för försöksregistreringen. Patienter måste dock genomgå en biopsi innan behandlingen med afatinib påbörjas.
• Patienter måste ha tumörer som har en sensibiliserande EGFR-mutation eller HER2-mutation i minst en biopsi vid återfall eller region av det primära provet.
• Icke-TRACERx-patienter måste ha minst två arkivvävnads-/DNA-prover av sin sjukdom tillgängliga.
• Skriftligt informerat samtycke för DARWIN1.
• ECOG-prestandastatus 0-3
• Ingen tidigare exponering för en EGFR TKI (annat än afatinib) eller HER2 riktad behandling
• Mätbar sjukdom med RECIST v1.1. Patienter utan mätbar sjukdom kan vara berättigade efter diskussion med CI och UCL CTC men kommer inte att räknas in i den primära PFS-endpointen.
• Minst 18 år.
• Förväntad livslängd på minst tre månader.

• Adekvat organfunktion enligt definitionen av följande baslinjevärden:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x109/L
  • Trombocyter ≥100x109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN). Hos patienter med känt Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤3xULN med direkt bilirubin ≤1,5xULN
  • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤3xULN eller ≤5x ULN om levermetastaser är närvarande
  • Kreatininclearance måste vara ≥30 ml/min
• Kvinnor med fertil ålder, eller män som kan bli far till barn, måste vara villiga att utöva mycket effektiva preventivmetoder under prövningen och i 1 månad efter avslutad behandling.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar före den första dosen av provläkemedel.

Exklusions kriterier:

• För närvarande lämplig för radikal strålbehandling.
• Krav på intravenös matning, aktivt magsår, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller någon medicinsk komorbiditet som påverkar gastrointestinal absorption.
• Patienter med aktuell eller redan existerande interstitiell lungsjukdom.
• Signifikanta eller nyligen genomförda akuta gastrointestinala avvikelser med diarré som huvudsymptom t.ex. Crohns sjukdom, malabsorption eller CTCAE v4.03 diarré grad ≥3 av någon etiologi vid baslinjen.
• Känd överkänslighet mot afatinib eller mot något av hjälpämnena.
• Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd av galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
• Kvinnor i fertil ålder, eller män som kan bli far till ett barn, är ovilliga att använda en mycket effektiv preventivmetod under rättegången.
• Anticancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller större operation inom 14 dagar före start av försöksbehandling.
• Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller syfilisinfektion. Patienter med tecken på hepatit B-virusclearance kan inkluderas.
• Historik om annan malignitet; Undantag: (a) försökspersoner som har behandlats framgångsrikt och är sjukdomsfria i 3 år, (b) en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer, (c) framgångsrikt behandlad in situ-karcinom, (d) KLL i stabil remission , eller (e) indolent prostatacancer som kräver ingen eller endast antihormonell behandling med histologiskt bekräftade tumörlesioner som tydligt kan skiljas från lungcancermål och icke-målskador är berättigade.

• Följande hjärtavvikelser:

  • Korrigerat QT (QTc) intervall ≥480 msek
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina) under de senaste 24 veckorna
  • Koronar angioplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna
  • Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Historik med kända arytmier (förutom sinusarytmi) under de senaste 24 veckorna
  • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
• Okontrollerade medicinska tillstånd (d.v.s. diabetes mellitus, hypertoni etc), psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som inte tillåter efterlevnad av protokollet; eller ovilja eller oförmåga att följa kraven i prövningen, prövningsprotokollet eller att ge informerat samtycke.
• Gravida, ammande eller aktivt ammande kvinnor.