Dechifrering af afatinib-respons og -resistens med intratumor-heterogenitet (DARWIN1)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal være villige til at få en biopsi af recidiverende sygdom. Samtykke vil blive indhentet gennem TRACERx-undersøgelsen eller med samtykkeformularen til "prøveindgangsvævsindsamling" (ikke-TRACERx-patienter). Udtagning af biopsiprøven er ikke nødvendig på tidspunktet for forsøgsregistreringen. Patienter skal dog gennemgå en biopsi før påbegyndelse af afatinib.
• Patienter skal have tumorer, der rummer en sensibiliserende EGFR-mutation eller HER2-mutation i mindst én biopsi ved tilbagefald eller region af den primære prøve.
• Ikke-TRACERx-patienter skal have mindst to arkivvævs-/DNA-prøver af deres sygdom til rådighed.
• Skriftligt informeret samtykke til DARWIN1.
• ECOG ydeevne status 0-3
• Ingen tidligere eksponering for en EGFR TKI (ud over afatinib) eller HER2 målrettet behandling
• Målbar sygdom ved RECIST v1.1. Patienter uden målbar sygdom kan være kvalificerede efter diskussion med CI og UCL CTC, men vil ikke tælle med i det primære PFS-endepunkt.
• Mindst 18 år.
• Forventet levetid på mindst tre måneder.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende basislinjeværdier:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x109/L
  • Blodplader ≥100x109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN). Hos patienter med kendt Gilberts syndrom, total bilirubin ≤3xULN med direkte bilirubin ≤1,5xULN
  • Aspartataminotransferase (AST) eller Alaninaminotransferase (ALT) ≤3xULN eller ≤5x ULN, hvis levermetastaser er til stede
  • Kreatininclearance skal være ≥30 ml/min
• Kvinder med den fødedygtige alder, eller mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal være villige til at praktisere højeffektive præventionsmetoder under forsøget og i 1 måned efter endt behandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsmedicin.

Ekskluderingskriterier:

• I øjeblikket velegnet til radikal strålebehandling.
• Krav til intravenøs ernæring, aktivt mavesår, tidligere kirurgiske indgreb, der påvirker absorptionen eller enhver medicinsk komorbiditet, der påvirker gastrointestinal absorption.
• Patienter med nuværende eller allerede eksisterende interstitiel lungesygdom.
• Betydelige eller nylige akutte gastrointestinale abnormiteter med diarré som hovedsymptom f.eks. Crohns sygdom, malabsorption eller CTCAE v4.03 Grad ≥3 diarré af enhver ætiologi ved baseline.
• Kendt overfølsomhed over for afatinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
• Patienter med sjældne arvelige tilstande med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption
• Kvinder i den fødedygtige alder eller mænd, der er i stand til at blive far til et barn, er uvillige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under forsøget.
• Anti-cancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller større operation inden for 14 dage før start af forsøgsbehandling.
• Kendt human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis C Virus (HCV) eller syfilisinfektion. Forsøgspersoner med tegn på hepatitis B-virusclearance kan blive indskrevet.
• Anamnese med anden malignitet; Undtagelse: (a) forsøgspersoner, der er blevet behandlet med succes og er sygdomsfri i 3 år, (b) en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft, (c) med succes behandlet in situ carcinom, (d) CLL i stabil remission , eller (e) indolent prostatacancer, der kræver ingen eller kun anti-hormonel behandling med histologisk bekræftede tumorlæsioner, der klart kan skelnes fra lungekræft-target- og non-target-læsioner, er kvalificerede.

• Følgende hjerteabnormiteter:

  • Korrigeret QT (QTc) interval ≥480 msek
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina) inden for de seneste 24 uger
  • Koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger
  • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Anamnese med kendte arytmier (undtagen sinusarytmi) inden for de seneste 24 uger
  • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder
• Ukontrollerede medicinske tilstande (dvs. diabetes mellitus, hypertension osv.), psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske tilstande, der ikke tillader overholdelse af protokollen; eller manglende vilje eller manglende evne til at overholde kravene i forsøget, forsøgsprotokollen eller give informeret samtykke.
• Gravide, ammende eller aktivt ammende kvinder.