Descifrando la respuesta y la resistencia de afatinib con heterogeneidad intratumoral (DARWIN1)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de enfermedad recidivante. El consentimiento se obtendrá a través del estudio TRACERx o con el formulario de consentimiento de "recolección de tejido de entrada al ensayo" (pacientes que no son TRACERx). No es necesario obtener la muestra de la biopsia en el momento del registro del ensayo. Sin embargo, los pacientes deben someterse a una biopsia antes de comenzar con afatinib.
• Los pacientes deben tener tumores que albergan una mutación sensibilizante de EGFR o una mutación de HER2 en al menos una biopsia en la recurrencia o región de la muestra primaria.
• Los pacientes que no tienen TRACERx deben tener al menos dos muestras de tejido/ADN de archivo de su enfermedad disponibles.
• Consentimiento informado por escrito para DARWIN1.
• Estado funcional ECOG 0-3
• Sin exposición previa a un TKI de EGFR (que no sea afatinib) o terapia dirigida contra HER2
• Enfermedad medible por RECIST v1.1. Los pacientes sin enfermedad medible pueden ser elegibles luego de la discusión con el CI y el CTC de UCL, pero no contarán para el criterio principal de valoración de SLP.
• Al menos 18 años de edad.
• Esperanza de vida prevista de al menos tres meses.

• Función adecuada de los órganos definida por los siguientes valores de referencia:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L
  • Plaquetas ≥100x109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN). En pacientes con síndrome de Gilbert conocido, bilirrubina total ≤3xLSN con bilirrubina directa ≤1,5xLSN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤3xLSN o ≤5xLSN si hay metástasis hepáticas
  • El aclaramiento de creatinina debe ser ≥30 ml/min.
• Las mujeres en edad fértil o los hombres que pueden engendrar un hijo deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el ensayo y durante 1 mes después de finalizar el tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba.

Criterio de exclusión:

• Actualmente apto para radioterapia radical.
• Requerimiento de alimentación intravenosa, úlcera péptica activa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o cualquier comorbilidad médica que afecte la absorción gastrointestinal.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial actual o preexistente.
• Anomalías gastrointestinales agudas importantes o recientes con diarrea como síntoma principal, p. Enfermedad de Crohn, malabsorción o CTCAE v4.03 Grado ≥3 diarrea de cualquier etiología al inicio del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a afatinib o a alguno de los excipientes.
• Pacientes con condiciones hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa
• Mujeres en edad fértil, u hombres que pueden engendrar un hijo, que no deseen utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el ensayo.
• Terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia de prueba.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o la sífilis. Se pueden inscribir sujetos con evidencia de eliminación del virus de la hepatitis B.
• Historia de otra malignidad; Excepción: (a) Sujetos que han sido tratados con éxito y están libres de enfermedad durante 3 años, (b) antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado, (c) carcinoma in situ tratado con éxito, (d) LLC en remisión estable , o (e) el cáncer de próstata indolente que no requiere o solo requiere terapia antihormonal con lesiones tumorales confirmadas histológicamente que pueden diferenciarse claramente del cáncer de pulmón lesiones diana y no diana son elegibles.

• Las siguientes anomalías cardíacas:

  • Intervalo QT corregido (QTc) ≥480 ms
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable) en las últimas 24 semanas
  • Angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Antecedentes de arritmias conocidas (excepto arritmia sinusal) en las últimas 24 semanas
  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Condiciones médicas no controladas (es decir, diabetes mellitus, hipertensión, etc.), condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo; o falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los requisitos del ensayo, el protocolo del ensayo o para dar su consentimiento informado.
• Hembras gestantes, lactantes o lactantes activas.