Afatinib-respons en -resistentie ontcijferen met INtratumour-heterogeniteit (DARWIN1)

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen moeten bereid zijn om een ​​biopsie van recidiverende ziekte te ondergaan. Toestemming zal worden verkregen via de TRACERx-studie of met het toestemmingsformulier voor het verzamelen van weefsels bij binnenkomst in de proef (niet-TRACERx-patiënten). Aanschaf van het biopsiemonster is niet nodig op het moment van proefregistratie. Patiënten moeten echter een biopsie ondergaan voordat met afatinib wordt begonnen.
• Patiënten moeten tumoren hebben met een sensibiliserende EGFR-mutatie of HER2-mutatie in ten minste één biopsie bij recidief of regio van het primaire monster.
• Niet-TRACERx-patiënten moeten ten minste twee archiefweefsels/DNA-monsters van hun ziekte beschikbaar hebben.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor DARWIN1.
• ECOG-prestatiestatus 0-3
• Geen eerdere blootstelling aan een op EGFR TKI (anders dan afatinib) of HER2 gerichte therapie
• Meetbare ziekte door RECIST v1.1. Patiënten zonder meetbare ziekte kunnen in aanmerking komen na overleg met de CI en UCL CTC, maar tellen niet mee voor het primaire PFS-eindpunt.
• Minstens 18 jaar oud.
• Verwachte levensverwachting van ten minste drie maanden.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende basiswaarden:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/L
  • Bloedplaatjes ≥100x109/L
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN). Bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, totaal bilirubine ≤3xULN met direct bilirubine ≤1,5xULN
  • Aspartaataminotransferase (AST) of Alanineaminotransferase (ALT) ≤3xULN of ≤5x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
  • De creatinineklaring moet ≥30 ml/min zijn
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, of mannen die een kind kunnen verwekken, moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen tijdens de proefperiode en gedurende 1 maand na het einde van de behandeling.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voor de eerste dosis proefmedicatie een negatieve zwangerschapstest hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel geschikt voor radicale radiotherapie.
• Vereiste voor intraveneuze voeding, actieve maagzweer, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden of enige medische comorbiditeit die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt.
• Patiënten met bestaande of reeds bestaande interstitiële longziekte.
• Significante of recente acute gastro-intestinale afwijkingen met diarree als een belangrijk symptoom, b.v. Ziekte van Crohn, malabsorptie of CTCAE v4.03 Graad ≥3 diarree van welke etiologie dan ook bij baseline.
• Bekende overgevoeligheid voor afatinib of voor één van de hulpstoffen.
• Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, of mannen die in staat zijn een kind te verwekken, die tijdens de proef geen zeer effectieve anticonceptiemethode willen gebruiken.
• Behandeling tegen kanker, waaronder chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of een grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de proeftherapie.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B-virus (HBV), Hepatitis C-virus (HCV) of syfilisinfectie. Personen met bewijs van klaring van het hepatitis B-virus kunnen worden ingeschreven.
• Geschiedenis van andere maligniteiten; Uitzondering: (a) Proefpersonen die met succes zijn behandeld en 3 jaar ziektevrij zijn, (b) een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker, (c) met succes behandeld in situ carcinoom, (d) CLL in stabiele remissie of (e) indolente prostaatkanker waarvoor geen of alleen antihormonale therapie nodig is met histologisch bevestigde tumorlaesies die duidelijk kunnen worden onderscheiden van doelwit- en niet-doellaesies van longkanker komen in aanmerking.

• De volgende hartafwijkingen:

  • Gecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥480 msec
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris) in de afgelopen 24 weken
  • Coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken
  • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
  • Geschiedenis van bekende aritmieën (behalve sinusaritmie) in de afgelopen 24 weken
  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
• Ongecontroleerde medische aandoeningen (d.w.z. diabetes mellitus, hypertensie enz.), psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoeningen waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is; of onwil of onvermogen om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek, het onderzoeksprotocol of om geïnformeerde toestemming te geven.
• Zwangere, zogende of actief borstvoeding gevende vrouwen.