破译阿法替尼对肿瘤内异质性的反应和耐药性 (DARWIN1)
评估非小细胞肺癌 (NSCLC) 中靶向激活 EGFR 和 HER2 突变是否更有效低频突变 (<5%)。
该试验将适用于注册到 TRACERx 研究（NCT01888601）的患者，或非 TRACERx 患者，他们有两个档案组织/DNA 样本，愿意对其复发的疾病进行活检。
研究概览
详细说明
越来越多的证据表明，在对实体瘤的治疗进行分层时，应考虑药物靶标的克隆优势。 肿瘤内异质性和癌症亚克隆多样性可能导致肿瘤药物相对于其他医学专业的高失败率，在其他医学专业中，药物应用于稳定的体细胞基因组，而不是癌症人群中发现的不稳定基因组。 此外，在 NSCLC 和其他实体瘤中越来越多的证据表明，在疾病过程中选择耐药亚克隆是导致耐药性和治疗失败的原因。 最后，同一肿瘤内癌症亚克隆的空间分离可能会导致与癌症生物标志物验证相关的困难。
如果“可操作突变”存在于疾病的一个部位或少数肿瘤亚克隆中，则它们可能不是最佳可操作的。 在解释来自同一肿瘤的多个活组织检查时，此类少数亚克隆可能会导致肿瘤内异质性和不一致的结果。 我们在非小细胞肺癌、肾癌和胶质母细胞瘤方面的工作表明，此类携带潜在靶向事件的亚克隆可能在同一肿瘤内或在原发部位和转移部位之间在空间上分离。 这已经在 EGFR 体细胞突变的背景下得到证实，这些突变在多达 25-30% 的患者中可能是异质的，存在于疾病的一个部位而不是另一个部位。 这种可操作的驱动因素异质性对治疗反应、耐药性和结果的影响目前尚不清楚，是本协议调查的主题； DARWIN1 将评估 EGFR 激活突变和 HER2 突变异质性对接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼治疗的晚期 NSCLC 无进展生存结果的影响。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Aberdeen、英国
- Aberdeen Royal Infirmary (NHS Grampian)
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Birmingham、英国
- Heart of England NHS Foundation Trust
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Glasgow、英国
- Beatson West of Scotland Cancer Centre (NHS Greater Glasgow & Clyde)
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London、英国、NW1 2BU
- University College London Hospitals NHS Foundation Trust
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London、英国、W1T 4TJ
- Cr Uk & Ucl Ctc
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London Borough Of Barnet、英国
- Barnet and Chase Farm Hospitals (Royal Free London NHS Foundation Trust)
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Manchester、英国
- The Christie NHS Foundation Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 受试者必须愿意对复发的疾病进行活组织检查。 同意书将通过 TRACERx 研究或“试验进入组织收集”同意书（非 TRACERx 患者）获得。 试验注册时无需采购活检样本。 但是，患者必须在开始使用阿法替尼之前进行活组织检查。
- 患者的肿瘤必须至少在复发时的一次活检或原始样本的区域中携带敏感的 EGFR 突变或 HER2 突变。
- 非 TRACERx 患者必须至少有两个可用的疾病档案组织/DNA 样本。
- DARWIN1 的书面知情同意书。
- ECOG 体能状态 0-3
- 既往未接触过 EGFR TKI（阿法替尼除外）或 HER2 靶向治疗
- RECIST v1.1 可测量的疾病。 在与 CI 和 UCL CTC 讨论后，没有可测量疾病的患者可能符合条件，但不计入主要 PFS 终点。
- 至少 18 岁。
- 预期寿命至少三个月。
由以下基线值定义的适当器官功能：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5x109/L
- 血小板≥100x109/L
- 血清胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)。 在已知患有吉尔伯特综合征的患者中，总胆红素≤3xULN，直接胆红素≤1.5xULN
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3xULN 或 ≤ 5x ULN（如果存在肝转移）
- 肌酐清除率必须≥30mL/min
- 有生育能力的女性或有生育能力的男性必须愿意在试验期间和治疗结束后的 1 个月内采用高效的避孕方法。
- 有生育能力的妇女必须在第一次试验药物给药前 14 天内进行阴性妊娠试验。
排除标准：
- 目前适用于根治性放疗。
- 需要静脉内喂养、活动性消化性溃疡、影响吸收的先前外科手术或任何影响胃肠道吸收的医学合并症。
- 当前或既往患有间质性肺病的患者。
- 以腹泻为主要症状的重大或近期急性胃肠道异常，例如 克罗恩病、吸收不良或基线时任何病因的 CTCAE v4.03 ≥ 3 级腹泻。
- 已知对阿法替尼或任何赋形剂过敏。
- 患有罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者
- 有生育能力的女性或有生育能力的男性在试验期间不愿使用高效避孕方法。
- 试验治疗开始前 14 天内接受过包括化学疗法、免疫疗法、生物疗法或大手术在内的抗癌疗法。
- 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或梅毒感染。 可以招募具有乙型肝炎病毒清除证据的受试者。
- 其他恶性肿瘤病史；例外：(a) 已成功治疗且 3 年无病的受试者，(b) 完全切除非黑色素瘤皮肤癌的病史，(c) 原位癌成功治疗，(d) CLL 稳定缓解, 或 (e) 不需要或只需要抗激素治疗的惰性前列腺癌，其组织学证实的肿瘤病变可以与肺癌目标和非目标病变明确区分，符合条件。
以下心脏异常：
- 校正后的 QT (QTc) 间期≥480 毫秒
- 过去 24 周内有急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）病史
- 在过去 24 周内接受过冠状动脉成形术或支架置入术
- 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭
- 过去 24 周内已知心律失常史（窦性心律失常除外）
- 最近 6 个月内发生过心肌梗塞
- 不受控制的医疗条件（即糖尿病、高血压等）、心理、家庭、社会或地理条件不允许遵守协议；不愿意或不能遵守试验要求、试验方案或提供知情同意。
- 怀孕、哺乳或积极哺乳的女性。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：阿法替尼
阿法替尼，片剂，40mg、30mg、20mg，OD，服用直至进展，不可接受的毒性，并发疾病，患者/临床医生决定
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40mg、30mg、20mg、OD，服用直至进展、不可接受的毒性、并发疾病、患者/临床医生的决定。 仅限 EGFR 阳性突变患者：对于耐受 40 mg/天剂量（即 前 3 周内无腹泻、皮疹、口腔炎和其他 CTCAE 等级 > 1) 的不良反应。 在先前剂量减少的任何患者中不应增加剂量。 EGFR 突变阳性患者的最大日剂量为 50 mg。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 60 个月
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从注册日期到最后记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 60 个月。
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长达 60 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期
大体时间：长达 60 个月
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从登记之日起至因任何原因死亡之日，评估最长为 60 个月。
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长达 60 个月
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进展时间
大体时间：长达 60 个月
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从注册之日到最后一次记录进展评估的日期，最多 60 个月。
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长达 60 个月
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肿瘤反应
大体时间：长达 60 个月
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从注册之日到评估的最后记录答复之日最多 60 个月。
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长达 60 个月
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毒性/不良事件
大体时间：长达 60 个月
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不良事件，包括从注册之日起至 60 个月内的任何剂量减少、中断和修改。
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长达 60 个月
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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