Afatinibivasteen ja -resistenssin tulkitseminen kasvaimen sisäisen heterogeenisyyden avulla (DARWIN1)
Sen arvioimiseksi, onko kohdistaminen aktivoiviin EGFR- ja HER2-mutaatioihin ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC) tehokkaampaa, kun nämä mutaatiot ovat truncal-dominantteja mutaatioita (≥50 %) verrattuna ei-dominanttisiin (≥5 - <50 %) mutaatioihin tai matalataajuiset mutaatiot (<5 %).
Tämä tutkimus on saatavilla TRACERx-tutkimukseen (NCT01888601) rekisteröityneille potilaille tai muille kuin TRACERx-potilaille, joilla on kaksi arkistoitua kudos-/DNA-näytettä, jotka ovat valmiita ottamaan biopsian uusiutuneesta sairaudestaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että lääkekohteen klooninen dominanssi tulisi ottaa huomioon kiinteiden kasvainten hoidossa. On todennäköistä, että kasvaimensisäinen heterogeenisyys ja syövän subklonaalinen monimuotoisuus voivat myötävaikuttaa onkologisten lääkkeiden korkeaan epäonnistumisasteeseen verrattuna muihin lääketieteen erikoisaloihin, joissa lääkkeitä käytetään stabiileihin somaattisiin genomeihin syöpäpopulaatioiden epävakaiden genomien sijaan. Lisäksi lisääntyvä näyttö NSCLC:stä ja muista kiinteistä kasvaimista viittaa siihen, että resistenttien subkloonien valinta taudin kulun aikana on vastuussa lääkeresistenssin saavuttamisesta ja terapeuttisen epäonnistumisesta. Lopuksi, syövän subkloonien spatiaalinen erottelu samassa kasvaimessa todennäköisesti myötävaikuttaa syövän biomarkkerin validointiin liittyviin vaikeuksiin.
"Toimittavat mutaatiot" eivät ehkä ole optimaalisesti toimivia, jos niitä esiintyy yhdessä sairauskohdassa tai vähemmistökloonissa. Tällaiset vähemmistökloonit todennäköisesti myötävaikuttavat kasvaimen sisäiseen heterogeenisyyteen ja ristiriitaisiin tuloksiin tulkittaessa useita samasta kasvaimesta otettuja biopsioita. Työmme NSCLC:n, munuaissyöpien ja glioblastoomien parissa osoittaa, että sellaiset subkloonit, jotka kantavat mahdollisesti kohdistettavia tapahtumia, voidaan erottaa spatiaalisesti samassa kasvaimessa tai primääristen ja metastaattisten kohtien välillä. Tämä on osoitettu EGFR:n somaattisten mutaatioiden yhteydessä, jotka voivat olla heterogeenisiä jopa 25–30 %:lla potilaista, joita esiintyy yhdessä sairauskohdassa, mutta ei toisessa. Tällaisen toimivan kuljettajan heterogeenisyyden vaikutus hoitovasteeseen, lääkeresistenssiin ja lopputulokseen on tällä hetkellä epäselvä, ja sitä tutkitaan tämän protokollan puitteissa. DARWIN1 arvioi EGFR:ää aktivoivan mutaation ja HER2-mutaatioiden heterogeenisyyden vaikutuksen etenemisvapaisiin eloonjäämistuloksiin edenneessä NSCLC:ssä, jota hoidetaan EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla afatinibillä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Aberdeen, Yhdistynyt kuningaskunta
- Aberdeen Royal Infirmary (NHS Grampian)
-
Birmingham, Yhdistynyt kuningaskunta
- Heart of England NHS Foundation Trust
-
Glasgow, Yhdistynyt kuningaskunta
- Beatson West of Scotland Cancer Centre (NHS Greater Glasgow & Clyde)
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, NW1 2BU
- University College London Hospitals Nhs Foundation Trust
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, W1T 4TJ
- Cr Uk & Ucl Ctc
-
London Borough Of Barnet, Yhdistynyt kuningaskunta
- Barnet and Chase Farm Hospitals (Royal Free London NHS Foundation Trust)
-
Manchester, Yhdistynyt kuningaskunta
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Koehenkilöiden on oltava valmiita ottamaan biopsia uusiutuneesta taudista. Suostumus saadaan TRACERx-tutkimuksen kautta tai "tutkimukseen pääsyn kudoskeräyksen" suostumuslomakkeella (muut kuin TRACERx-potilaat). Biopsianäytteen hankinta ei ole tarpeen kokeen rekisteröinnin yhteydessä. Potilaille on kuitenkin tehtävä biopsia ennen afatinibihoidon aloittamista.
- Potilailla on oltava kasvaimia, joissa on herkistävä EGFR-mutaatio tai HER2-mutaatio vähintään yhdessä biopsiassa toistumisen yhteydessä tai ensisijaisen näytteen alueella.
- Muilla kuin TRACERx-potilailla on oltava saatavilla vähintään kaksi arkistoitua kudos-/DNA-näytettä sairaudestaan.
- Kirjallinen tietoinen suostumus DARWIN1:lle.
- ECOG-suorituskykytila 0-3
- Ei aikaisempaa altistumista EGFR TKI:lle (muulle kuin afatinibille) tai HER2-kohdennettulle hoidolle
- Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n avulla. Potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevaa sairautta, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan CI:n ja UCL:n CTC:n kanssa, mutta heitä ei lasketa mukaan ensisijaiseen PFS-päätepisteeseen.
- Vähintään 18-vuotias.
- Arvioitu elinajanodote on vähintään kolme kuukautta.
Riittävä elimen toiminta seuraavien perusarvojen mukaisesti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5x109/l
- Verihiutaleet ≥100x109/l
- Seerumin bilirubiini ≤1,5 x normaalin yläraja (ULN). Potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on
- Kreatiniinipuhdistuman tulee olla ≥30 ml/min
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten tai miesten, jotka voivat saada lapsen, on oltava halukkaita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta.
Poissulkemiskriteerit:
- Soveltuu tällä hetkellä radikaaliin sädehoitoon.
- Suonensisäisen ruokinnan vaatimus, aktiivinen peptinen haava, aiemmat leikkaukset, jotka vaikuttavat imeytymiseen, tai mikä tahansa lääketieteellinen sairaus, joka vaikuttaa ruoansulatuskanavan imeytymiseen.
- Potilaat, joilla on nykyinen tai aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus.
- Merkittävät tai äskettäiset akuutit maha-suolikanavan poikkeavuudet, joiden pääoireena on ripuli, esim. Crohnin tauti, imeytymishäiriö tai CTCAE v4.03 asteen ≥3 ripuli mistä tahansa syystä lähtötilanteessa.
- Tunnettu yliherkkyys afatinibille tai jollekin apuaineelle.
- Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset tai lapsen synnyttämiseen kykenevät miehet, jotka eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana.
- Syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, biologinen hoito tai suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista.
- Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV), hepatiitti C -virus (HCV) tai kuppa. Potilaita, joilla on todisteita hepatiitti B -viruksen puhdistumisesta, voidaan ottaa mukaan.
- Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia; Poikkeus: (a) Koehenkilöt, joita on hoidettu menestyksekkäästi ja jotka ovat vapaita sairauksista 3 vuoden ajan, (b) joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä, (c) onnistuneesti hoidettu in situ karsinooma, (d) CLL stabiilissa remissiossa tai (e) indolentti eturauhassyöpä, joka ei vaadi hormonaalista hoitoa tai vaatii vain antihormonaalista hoitoa ja histologisesti varmistetut kasvainleesiot, jotka voidaan selvästi erottaa keuhkosyövän kohde- ja ei-kohdevaurioista, ovat kelvollisia.
Seuraavat sydämen poikkeavuudet:
- Korjattu QT-väli (QTc) ≥480 ms
- Aiemmat akuutit sepelvaltimotaudit (mukaan lukien epästabiili angina pectoris) viimeisen 24 viikon aikana
- Sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 24 viikon aikana
- Luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä
- Tunnetut rytmihäiriöt (paitsi sinusarytmia) viimeisten 24 viikon aikana
- Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana
- Hallitsemattomat sairaudet (esim. diabetes mellitus, verenpainetauti jne.), psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista; tai haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tutkimuksen tai tutkimussuunnitelman vaatimuksia tai antaa tietoon perustuva suostumus.
- Raskaana olevat, imettävät tai aktiivisesti imettävät naiset.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Afatinibi
Afatinibi, tabletti, 40mg, 30mg, 20mg, OD, otettu etenemiseen asti, ei-hyväksyttävä toksisuus, väliaikainen sairaus, potilaan/lääkärin päätös
|
40 mg, 30 mg, 20 mg, OD, otettu etenemiseen asti, ei-hyväksyttävä myrkyllisyys, väliaikainen sairaus, potilaan/kliinikon päätös. Vain EGFR-positiiviset mutaatiopotilaat: annoksen nostamista enintään 50 mg:aan/vrk voidaan harkita potilailla, jotka sietävät 40 mg/vrk annoksen (ts. ripulin, ihottuman, suutulehduksen ja muiden haittavaikutusten puuttuminen CTCAE-asteella > 1) ensimmäisen kolmen viikon aikana. Annosta ei saa suurentaa potilailla, joiden annosta on aiemmin pienennetty. Suurin vuorokausiannos EGFR-mutaatiopositiivisille potilaille on 50 mg.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Jopa 60 kuukautta
|
Rekisteröintipäivästä viimeiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan, kumpi tulee ensin, arvioituna enintään 60 kuukautta.
|
Jopa 60 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: Jopa 60 kuukautta
|
Rekisteröintipäivästä mistä tahansa syystä tapahtuvaan kuolemaan, arvioituna enintään 60 kuukautta.
|
Jopa 60 kuukautta
|
|
Aika etenemiseen
Aikaikkuna: Jopa 60 kuukautta
|
Rekisteröintipäivästä viimeiseen dokumentoituun etenemispäivään asti, enintään 60 kuukautta.
|
Jopa 60 kuukautta
|
|
Tuumorivaste
Aikaikkuna: Jopa 60 kuukautta
|
Rekisteröintipäivästä viimeisen dokumentoidun vastauksen päivämäärään arvioituna enintään 60 kuukautta.
|
Jopa 60 kuukautta
|
|
Myrkyllisyys/haittatapahtumat
Aikaikkuna: Jopa 60 kuukautta
|
Haittatapahtumat, mukaan lukien mahdolliset annoksen pienennykset, keskeytykset ja muutokset rekisteröintipäivästä 60 kuukauteen asti.
|
Jopa 60 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Martin Forster, UCLH
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hengityselinten sairaudet
- Neoplasmat
- Keuhkosairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Hengitysteiden kasvaimet
- Rintakehän kasvaimet
- Syöpä, bronkogeeninen
- Keuhkoputkien kasvaimet
- Keuhkojen kasvaimet
- Karsinooma, ei-pienisoluinen keuhko
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Proteiinikinaasin estäjät
- Afatinibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- UCL/14/0131
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .