Dešifrování odpovědi a rezistence na afatinib s intratumorovou heterogenitou (DARWIN1)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí být ochotny podstoupit biopsii recidivujícího onemocnění. Souhlas bude získán prostřednictvím studie TRACERx nebo prostřednictvím formuláře souhlasu „vstupního odběru tkáně do studie“ (pacienti bez TRACERx). Odebírání vzorku biopsie není v době registrace pokusu nutné. Pacienti však musí před zahájením léčby afatinibem podstoupit biopsii.
• Pacienti musí mít nádory nesoucí senzibilizující mutaci EGFR nebo mutaci HER2 v alespoň jedné biopsii při recidivě nebo v oblasti primárního vzorku.
• Pacienti bez TRACERx musí mít k dispozici alespoň dva archivní vzorky tkáně/DNA jejich onemocnění.
• Písemný informovaný souhlas pro DARWIN1.
• Stav výkonu ECOG 0-3
• Žádná předchozí expozice cílené terapii EGFR TKI (jiné než afatinib) nebo HER2
• Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1. Pacienti bez měřitelného onemocnění mohou být vhodní po diskusi s CI a UCL CTC, ale nebudou se započítávat do primárního koncového bodu PFS.
• Minimálně 18 let.
• Předpokládaná délka života minimálně tři měsíce.

• Přiměřená funkce orgánů definovaná následujícími základními hodnotami:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l
  • Krevní destičky ≥100x109/l
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). U pacientů se známým Gilbertovým syndromem je celkový bilirubin ≤3xULN s přímým bilirubinem ≤1,5xULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3x ULN nebo ≤ 5x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • Clearance kreatininu musí být ≥30 ml/min
• Ženy ve fertilním věku nebo muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, musí být ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce během studie a 1 měsíc po ukončení léčby.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů před první dávkou zkušebního léku.

Kritéria vyloučení:

• V současné době vhodné pro radikální radioterapii.
• Požadavek na nitrožilní výživu, aktivní peptický vřed, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo jakákoli lékařská komorbidita ovlivňující gastrointestinální absorpci.
• Pacienti se současným nebo již existujícím intersticiálním plicním onemocněním.
• Významné nebo nedávné akutní gastrointestinální abnormality s průjmem jako hlavním příznakem, např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo průjem CTCAE v4.03 stupně ≥3 jakékoli etiologie na začátku studie.
• Známá hypersenzitivita na afatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Pacienti se vzácnými dědičnými stavy intolerance galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
• Ženy ve fertilním věku nebo muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, neochotní používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie.
• Protinádorová léčba včetně chemoterapie, imunoterapie, biologické léčby nebo velkého chirurgického zákroku během 14 dnů před zahájením zkušební léčby.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo infekce syfilis. Mohou být zařazeni jedinci s prokázanou clearance viru hepatitidy B.
• Anamnéza jiné malignity; Výjimka: (a) Subjekty, které byly úspěšně léčeny a jsou bez onemocnění po dobu 3 let, (b) v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže, (c) úspěšně léčený in situ karcinom, (d) CLL ve stabilní remisi nebo (e) indolentní rakovina prostaty nevyžadující žádnou nebo pouze antihormonální terapii s histologicky potvrzenými nádorovými lézemi, které lze jasně odlišit od cílového karcinomu plic a necílové léze jsou způsobilé.

• Následující srdeční abnormality:

  • Opravený interval QT (QTc) ≥480 ms
  • Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris) v anamnéze během posledních 24 týdnů
  • Koronární angioplastika nebo stentování během posledních 24 týdnů
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnéza známých arytmií (kromě sinusové arytmie) během posledních 24 týdnů
  • Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
• nekontrolované zdravotní stavy (tj. diabetes mellitus, hypertenze atd.), psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické stavy, které neumožňují dodržování protokolu; nebo neochota nebo neschopnost splnit požadavky studie, zkušebního protokolu nebo poskytnout informovaný souhlas.
• Těhotné, kojící nebo aktivně kojící samice.