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Entschlüsselung des Ansprechens und der Resistenz von Afatinib mit INtratumour-Heterogenität (DARWIN1)

28. November 2023 aktualisiert von: University College, London

Um zu beurteilen, ob das Targeting von aktivierenden EGFR- und HER2-Mutationen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) effektiver ist, wenn diese Mutationen stammdominante Mutationen (≥50%) sind, im Gegensatz zu nicht-dominanten (≥5 bis <50%) oder Mutationen mit geringer Häufigkeit (<5 %).

Diese Studie steht Patienten zur Verfügung, die für die TRACERx-Studie (NCT01888601) registriert sind, oder Nicht-TRACERx-Patienten, die über zwei archivierte Gewebe-/DNA-Proben verfügen und bereit sind, eine Biopsie ihrer rezidivierten Krankheit durchführen zu lassen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass bei der Stratifizierung von Therapeutika bei soliden Tumoren eine klonale Dominanz des Wirkstoffziels berücksichtigt werden sollte. Es ist wahrscheinlich, dass die intratumorale Heterogenität und die subklonale Krebsdiversität zu der hohen Versagensrate von Krebsmedikamenten im Vergleich zu anderen medizinischen Fachgebieten beitragen können, in denen Medikamente auf stabile somatische Genome angewendet werden und nicht auf instabile Genome, die in Krebspopulationen gefunden werden. Darüber hinaus deuten zunehmende Hinweise bei NSCLC und anderen soliden Tumoren darauf hin, dass die Selektion resistenter Subklone während des Krankheitsverlaufs für den Erwerb von Arzneimittelresistenz und Therapieversagen verantwortlich ist. Schließlich trägt die räumliche Trennung von Krebs-Subklonen innerhalb desselben Tumors wahrscheinlich zu den Schwierigkeiten bei, die mit der Validierung von Krebs-Biomarkern verbunden sind.

„Umsetzbare Mutationen“ sind möglicherweise nicht optimal umsetzbar, wenn sie an einer Krankheitsstelle oder innerhalb eines untergeordneten Tumorsubklons einer Minderheit vorhanden sind. Solche Minoritäts-Subklone tragen wahrscheinlich zur Heterogenität innerhalb des Tumors und zu widersprüchlichen Ergebnissen bei der Interpretation mehrerer Biopsien desselben Tumors bei. Unsere Arbeit bei NSCLC, Nierenkrebs und Glioblastomen zeigt, dass solche Subklone, die potenziell zielgerichtete Ereignisse tragen, innerhalb desselben Tumors oder zwischen primären und metastatischen Stellen räumlich getrennt sein können. Dies wurde im Zusammenhang mit somatischen EGFR-Mutationen nachgewiesen, die bei bis zu 25–30 % der Patienten heterogen sein können und an einem Ort der Erkrankung vorliegen, an einem anderen jedoch nicht. Die Auswirkungen einer solchen umsetzbaren Treiberheterogenität auf das Ansprechen auf die Behandlung, die Arzneimittelresistenz und das Ergebnis sind derzeit unklar und Gegenstand der Untersuchung in diesem Protokoll. DARWIN1 wird die Auswirkungen der EGFR-aktivierenden Mutation und der Heterogenität der HER2-Mutation auf die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens bei fortgeschrittenem NSCLC untersuchen, das mit dem EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer Afatinib behandelt wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

12

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • Aberdeen, Vereinigtes Königreich
        • Aberdeen Royal Infirmary (NHS Grampian)
      • Birmingham, Vereinigtes Königreich
        • Heart of England NHS Foundation Trust
      • Glasgow, Vereinigtes Königreich
        • Beatson West of Scotland Cancer Centre (NHS Greater Glasgow & Clyde)
      • London, Vereinigtes Königreich, NW1 2BU
        • University College London Hospitals Nhs Foundation Trust
      • London, Vereinigtes Königreich, W1T 4TJ
        • Cr Uk & Ucl Ctc
      • London Borough Of Barnet, Vereinigtes Königreich
        • Barnet and Chase Farm Hospitals (Royal Free London NHS Foundation Trust)
      • Manchester, Vereinigtes Königreich
        • The Christie NHS Foundation Trust

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Die Probanden müssen bereit sein, eine Biopsie der rezidivierten Erkrankung durchführen zu lassen. Die Einwilligung wird durch die TRACERx-Studie oder mit dem Einwilligungsformular „Gewebeentnahme bei Studieneintritt“ (Nicht-TRACERx-Patienten) eingeholt. Die Beschaffung der Biopsieprobe ist zum Zeitpunkt der Studienregistrierung nicht erforderlich. Die Patienten müssen sich jedoch vor Beginn der Behandlung mit Afatinib einer Biopsie unterziehen.
  • Die Patienten müssen Tumore haben, die eine sensibilisierende EGFR-Mutation oder HER2-Mutation in mindestens einer Biopsie bei Rezidiv oder einer Region der Primärprobe aufweisen.
  • Nicht-TRACERx-Patienten müssen mindestens zwei archivierte Gewebe-/DNA-Proben ihrer Krankheit zur Verfügung haben.
  • Schriftliche Einverständniserklärung für DARWIN1.
  • ECOG-Leistungsstatus 0-3
  • Keine vorherige Exposition gegenüber einem EGFR-TKI (außer Afatinib) oder einer zielgerichteten HER2-Therapie
  • Messbare Krankheit nach RECIST v1.1. Patienten ohne messbare Erkrankung können nach Rücksprache mit dem CI und UCL CTC förderfähig sein, werden aber nicht auf den primären PFS-Endpunkt angerechnet.
  • Mindestens 18 Jahre alt.
  • Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens drei Monaten.

  • Ausreichende Organfunktion definiert durch folgende Ausgangswerte:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Blutplättchen ≥100x109/l
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
    • Die Kreatinin-Clearance muss ≥ 30 ml/min betragen
  • Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, die ein Kind zeugen können, müssen bereit sein, während der Studie und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

  • Derzeit für radikale Strahlentherapie geeignet.
  • Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, aktives Magengeschwür, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder jegliche medizinische Komorbidität, die die gastrointestinale Absorption beeinträchtigt.
  • Patienten mit aktueller oder vorbestehender interstitieller Lungenerkrankung.
  • Signifikante oder kürzlich aufgetretene akute gastrointestinale Anomalien mit Durchfall als Hauptsymptom, z. Morbus Crohn, Malabsorption oder CTCAE v4.03 Diarrhoe Grad ≥ 3 jeglicher Ätiologie zu Studienbeginn.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Afatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
  • Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, die während der Studie nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie.
  • Bekannter humaner Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Syphilis-Infektion. Probanden mit nachgewiesener Hepatitis-B-Virus-Clearance können aufgenommen werden.
  • Geschichte anderer Malignität; Ausnahme: (a) Probanden, die erfolgreich behandelt wurden und seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, (b) eine Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, (c) erfolgreich behandeltes In-situ-Karzinom, (d) CLL in stabiler Remission oder (e) indolenter Prostatakrebs, der keine oder nur eine antihormonelle Therapie mit histologisch bestätigten Tumorläsionen erfordert, die klar von Lungenkrebs-Ziel- und Nicht-Zielläsionen unterschieden werden können.

  • Die folgenden Herzanomalien:

    • Korrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥480 ms
    • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris) innerhalb der letzten 24 Wochen
    • Koronarangioplastie oder Stenting innerhalb der letzten 24 Wochen
    • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).
    • Vorgeschichte bekannter Arrhythmien (außer Sinusarrhythmie) innerhalb der letzten 24 Wochen
    • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierte Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Bluthochdruck usw.), psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die Anforderungen der Studie, des Studienprotokolls zu erfüllen oder eine Einverständniserklärung abzugeben.
  • Schwangere, stillende oder aktiv stillende Frauen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Afatinib
Afatinib, Tablette, 40 mg, 30 mg, 20 mg, einmal täglich, eingenommen bis zur Progression, inakzeptable Toxizität, interkurrente Erkrankung, Entscheidung des Patienten/Arztes
Arzneimittel: Afatinib

40 mg, 30 mg, 20 mg, OD, eingenommen bis zum Fortschreiten, inakzeptable Toxizität, interkurrente Erkrankung, Entscheidung des Patienten/Arztes.

Nur Patienten mit EGFR-positiver Mutation: Eine Dosissteigerung auf maximal 50 mg/Tag kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Dosis von 40 mg/Tag vertragen (d. h. Fehlen von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis und anderen Nebenwirkungen mit CTCAE-Grad > 1) in den ersten 3 Wochen. Bei Patienten mit vorheriger Dosisreduktion sollte die Dosis nicht erhöht werden. Die maximale Tagesdosis für Patienten mit positiver EGFR-Mutation beträgt 50 mg.

Andere Namen:
  • Giotrif

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 60 Monate
Ab dem Datum der Registrierung bis zum Datum der letzten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt, bis zu 60 Monate bewertet.
Bis zu 60 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 60 Monate
Vom Datum der Registrierung bis zum Datum des Todes aus jeglicher Ursache bis zu 60 Monate.
Bis zu 60 Monate
Zeit bis zum Fortschritt
Zeitfenster: Bis zu 60 Monate
Ab dem Datum der Registrierung bis zum Datum der letzten dokumentierten Progression, die bis zu 60 Monate bewertet wurde.
Bis zu 60 Monate
Tumorreaktion
Zeitfenster: Bis zu 60 Monate
Vom Datum der Registrierung bis zum Datum der letzten dokumentierten Antwort bewertet bis zu 60 Monate.
Bis zu 60 Monate
Toxizität/Nebenwirkungen
Zeitfenster: Bis zu 60 Monate
Nebenwirkungen, einschließlich Dosisreduktionen, Unterbrechungen und Änderungen ab dem Datum der Registrierung bis zu 60 Monaten.
Bis zu 60 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University College, London

Mitarbeiter

Boehringer Ingelheim

Ermittler

  • Hauptermittler: Martin Forster, UCLH

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

16. Dezember 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

22. März 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

22. März 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Juni 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. Juli 2014

Zuerst gepostet (Geschätzt)

8. Juli 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

29. November 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. November 2023

Zuletzt verifiziert

1. November 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • UCL/14/0131

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