Dechiffrere Afatinib-respons og motstand med intratumor-heterogenitet (DARWIN1)

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må være villige til å ta en biopsi av residiverende sykdom. Samtykke vil innhentes gjennom TRACERx-studien eller med samtykkeskjemaet for «prøveinngang vevsinnsamling» (ikke-TRACERx-pasienter). Anskaffelse av biopsiprøven er ikke nødvendig på tidspunktet for prøveregistrering. Pasienter må imidlertid gjennomgå en biopsi før oppstart av afatinib.
• Pasienter må ha svulster som har en sensibiliserende EGFR-mutasjon eller HER2-mutasjon i minst én biopsi ved tilbakefall, eller region av primærprøven.
• Ikke-TRACERx-pasienter må ha minst to arkivvevs-/DNA-prøver av sykdommen tilgjengelig.
• Skriftlig informert samtykke for DARWIN1.
• ECOG ytelsesstatus 0-3
• Ingen tidligere eksponering for en EGFR TKI (annet enn afatinib) eller HER2 målrettet behandling
• Målbar sykdom ved RECIST v1.1. Pasienter uten målbar sykdom kan være kvalifisert etter diskusjon med CI og UCL CTC, men vil ikke telle mot det primære PFS-endepunktet.
• Minst 18 år.
• Forventet levetid på minst tre måneder.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende grunnlinjeverdier:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x109/L
  • Blodplater ≥100x109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN). Hos pasienter med kjent Gilberts syndrom, total bilirubin ≤3xULN med direkte bilirubin ≤1,5xULN
  • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤3xULN eller ≤5x ULN hvis levermetastaser er tilstede
  • Kreatininclearance må være ≥30 ml/min
• Kvinner med fruktbarhet, eller menn som er i stand til å bli far til barn, må være villige til å praktisere svært effektive prevensjonsmetoder under forsøket og i 1 måned etter avsluttet behandling.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager før første dose med prøvemedisin.

Ekskluderingskriterier:

• Foreløpig egnet for radikal strålebehandling.
• Krav til intravenøs mating, aktivt magesår, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon eller enhver medisinsk komorbiditet som påvirker gastrointestinal absorpsjon.
• Pasienter med nåværende eller allerede eksisterende interstitiell lungesykdom.
• Betydelige eller nylige akutte gastrointestinale abnormiteter med diaré som hovedsymptom f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon eller CTCAE v4.03 Grad ≥3 diaré av enhver etiologi ved baseline.
• Kjent overfølsomhet overfor afatinib eller overfor noen av hjelpestoffene.
• Pasienter med sjeldne arvelige tilstander med galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon
• Kvinner i fertil alder, eller menn som er i stand til å bli far til et barn, er uvillige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under forsøket.
• Antikreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller større kirurgi innen 14 dager før start av prøvebehandling.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) eller syfilisinfeksjon. Personer med tegn på hepatitt B-virusclearance kan bli registrert.
• Historie om annen malignitet; Unntak: (a) forsøkspersoner som har blitt vellykket behandlet og er sykdomsfrie i 3 år, (b) en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, (c) vellykket behandlet in situ karsinom, (d) KLL i stabil remisjon , eller (e) indolent prostatakreft som krever ingen eller bare antihormonbehandling med histologisk bekreftede tumorlesjoner som klart kan skilles fra lungekreftmål og ikke-mållesjoner er kvalifisert.

• Følgende hjerteabnormiteter:

  • Korrigert QT (QTc) intervall ≥480 msek
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina) i løpet av de siste 24 ukene
  • Koronar angioplastikk, eller stenting innen de siste 24 ukene
  • Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Historie med kjente arytmier (unntatt sinusarytmi) i løpet av de siste 24 ukene
  • Hjerteinfarkt de siste 6 månedene
• Ukontrollerte medisinske tilstander (dvs. diabetes mellitus, hypertensjon osv.), psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen; eller manglende vilje eller manglende evne til å overholde kravene i prøven, prøveprotokollen eller gi informert samtykke.
• Gravide, ammende eller aktivt ammende kvinner.