Decifrando a resposta e a resistência do afatinibe com a heterogeneidade intratumoral (DARWIN1)

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem estar dispostos a fazer uma biópsia da doença recidivante. O consentimento será obtido por meio do estudo TRACERx ou com o formulário de consentimento de 'coleta de tecidos de entrada no estudo' (pacientes não TRACERx). A aquisição da amostra de biópsia não é necessária no momento do registro do estudo. No entanto, os pacientes devem ser submetidos a uma biópsia antes do início do afatinibe.
• Os pacientes devem ter tumores que abrigam uma mutação sensibilizadora de EGFR ou mutação de HER2 em pelo menos uma biópsia na recorrência ou região da amostra primária.
• Pacientes não-TRACERx devem ter pelo menos duas amostras de tecido/DNA de arquivo de sua doença disponíveis.
• Consentimento informado por escrito para DARWIN1.
• Status de desempenho ECOG 0-3
• Nenhuma exposição anterior a um EGFR TKI (exceto afatinibe) ou terapia direcionada a HER2
• Doença mensurável por RECIST v1.1. Pacientes sem doença mensurável podem ser elegíveis após discussão com o CI e UCL CTC, mas não contarão para o endpoint primário de PFS.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Esperança de vida prevista de pelo menos três meses.

• Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes valores basais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L
  • Plaquetas ≥100x109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN). Em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤3xLSN com bilirrubina direta ≤1,5xLSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT) ≤3xULN ou ≤5x LSN se houver metástases hepáticas
  • A depuração da creatinina deve ser ≥30mL/min
• As mulheres com potencial para engravidar, ou os homens que podem ser pais, devem estar dispostos a praticar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 1 mês após o término do tratamento.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento experimental.

Critério de exclusão:

• Atualmente adequado para radioterapia radical.
• Necessidade de alimentação intravenosa, úlcera péptica ativa, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção ou qualquer comorbidade médica que afete a absorção gastrointestinal.
• Pacientes com doença pulmonar intersticial atual ou preexistente.
• Anomalias gastrointestinais agudas significativas ou recentes com diarreia como sintoma principal, por ex. Doença de Crohn, má absorção ou CTCAE v4.03 Grau ≥3 diarreia de qualquer etiologia no início do estudo.
• Hipersensibilidade conhecida ao afatinibe ou a qualquer um dos excipientes.
• Pacientes com condições hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose
• Mulheres com potencial para engravidar, ou homens que podem ser pais de uma criança, que não desejam usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o ensaio.
• Terapia anti-câncer incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes do início da terapia experimental.
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou infecção por sífilis. Indivíduos com evidência de eliminação do vírus da hepatite B podem ser inscritos.
• História de outra malignidade; Exceção: (a) Indivíduos que foram tratados com sucesso e estão livres de doença por 3 anos, (b) história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, (c) carcinoma in situ tratado com sucesso, (d) LLC em remissão estável são elegíveis.

• As seguintes anormalidades cardíacas:

  • Intervalo QT (QTc) corrigido ≥480 ms
  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável) nas últimas 24 semanas
  • Angioplastia coronária ou colocação de stent nas últimas 24 semanas
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • História de arritmias conhecidas (exceto arritmia sinusal) nas últimas 24 semanas
  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• Condições médicas não controladas (ou seja, diabetes mellitus, hipertensão, etc.), condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo; ou falta de vontade ou incapacidade de cumprir os requisitos do estudo, protocolo do estudo ou fornecer consentimento informado.
• Mulheres grávidas, lactantes ou amamentando ativamente.