Déchiffrer la réponse et la résistance à l'afatinib avec l'hétérogénéité intratumorale (DARWIN1)
Évaluer si le ciblage des mutations activatrices de l'EGFR et de HER2 dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est plus efficace lorsque ces mutations sont des mutations troncales dominantes (≥ 50 %), par opposition à des mutations non dominantes (≥ 5 à < 50 %) ou mutations à basse fréquence (<5%).
Cet essai sera disponible pour les patients inscrits à l'étude TRACERx (NCT01888601), ou les patients non-TRACERx qui ont deux échantillons de tissus/ADN d'archives qui sont prêts à subir une biopsie de leur maladie en rechute.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
De plus en plus de preuves suggèrent que la dominance clonale de la cible médicamenteuse doit être prise en compte lors de la stratification des thérapeutiques dans les tumeurs solides. Il est probable que l'hétérogénéité intratumorale et la diversité sous-clonale du cancer puissent contribuer au taux d'échec élevé des médicaments oncologiques par rapport à d'autres spécialités médicales où les médicaments sont appliqués à des génomes somatiques stables plutôt qu'à des génomes instables trouvés dans les populations cancéreuses. De plus, des preuves croissantes dans le NSCLC et d'autres tumeurs solides suggèrent que la sélection de sous-clones résistants au cours de l'évolution de la maladie est responsable de l'acquisition de la résistance aux médicaments et de l'échec thérapeutique. Enfin, la séparation spatiale des sous-clones du cancer au sein d'une même tumeur est susceptible de contribuer aux difficultés associées à la validation des biomarqueurs du cancer.
Les « mutations exploitables » peuvent ne pas être exploitables de manière optimale si elles sont présentes sur un site de la maladie ou dans un sous-clone tumoral minoritaire. Ces sous-clones minoritaires sont susceptibles de contribuer à l'hétérogénéité intratumorale et aux résultats discordants lors de l'interprétation de plusieurs biopsies de la même tumeur. Nos travaux sur le NSCLC, les cancers du rein et les glioblastomes démontrent que de tels sous-clones, porteurs d'événements potentiellement ciblables, peuvent être spatialement séparés au sein d'une même tumeur ou entre des sites primaires et métastatiques. Cela a été démontré dans le contexte des mutations somatiques de l'EGFR qui peuvent être hétérogènes chez jusqu'à 25 à 30 % des patients, présentes à un site de la maladie mais pas à un autre. L'impact d'une telle hétérogénéité de conducteur exploitable sur la réponse au traitement, la résistance aux médicaments et les résultats n'est actuellement pas clair et fait l'objet d'une enquête dans le cadre de ce protocole ; DARWIN1 évaluera l'impact de la mutation activatrice de l'EGFR et de l'hétérogénéité de la mutation HER2 sur les résultats de survie sans progression dans le NSCLC avancé traité avec l'afatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Aberdeen, Royaume-Uni
- Aberdeen Royal Infirmary (NHS Grampian)
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Birmingham, Royaume-Uni
- Heart of England NHS Foundation Trust
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Glasgow, Royaume-Uni
- Beatson West of Scotland Cancer Centre (NHS Greater Glasgow & Clyde)
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London, Royaume-Uni, NW1 2BU
- University College London Hospitals NHS Foundation Trust
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London, Royaume-Uni, W1T 4TJ
- Cr Uk & Ucl Ctc
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London Borough Of Barnet, Royaume-Uni
- Barnet and Chase Farm Hospitals (Royal Free London NHS Foundation Trust)
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Manchester, Royaume-Uni
- The Christie NHS Foundation Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Les sujets doivent être disposés à subir une biopsie de la maladie en rechute. Le consentement sera obtenu par le biais de l'étude TRACERx ou avec le formulaire de consentement « prélèvement de tissus à l'entrée de l'essai » (patients non TRACERx). L'obtention de l'échantillon de biopsie n'est pas nécessaire au moment de l'inscription à l'essai. Cependant, les patients doivent subir une biopsie avant le début de l'afatinib.
- Les patients doivent avoir des tumeurs abritant une mutation EGFR sensibilisante ou une mutation HER2 dans au moins une biopsie lors de la récidive, ou une région de l'échantillon primaire.
- Les patients non TRACERx doivent disposer d'au moins deux échantillons d'archives de tissus/ADN de leur maladie.
- Consentement éclairé écrit pour DARWIN1.
- Statut de performance ECOG 0-3
- Aucune exposition antérieure à un TKI EGFR (autre que l'afatinib) ou à un traitement ciblé HER2
- Maladie mesurable par RECIST v1.1. Les patients sans maladie mesurable peuvent être éligibles après discussion avec le CI et le CTC de l'UCL, mais ne seront pas pris en compte dans le critère d'évaluation principal de la SSP.
- Au moins 18 ans.
- Espérance de vie prévue d'au moins trois mois.
Fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs de base suivantes :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5x109/L
- Plaquettes ≥100x109/L
- Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤3 x LSN avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN
- Aspartate aminotransférase (AST) ou Alanine aminotransférase (ALT) ≤3xLSN ou ≤5x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
- La clairance de la créatinine doit être ≥30mL/min
- Les femmes en âge de procréer ou les hommes capables d'avoir un enfant doivent être disposés à pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'essai et pendant 1 mois après la fin du traitement.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament d'essai.
Critère d'exclusion:
- Convient actuellement à la radiothérapie radicale.
- Nécessité d'une alimentation intraveineuse, ulcère peptique actif, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou toute comorbidité médicale affectant l'absorption gastro-intestinale.
- Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle actuelle ou préexistante.
- Anomalies gastro-intestinales aiguës importantes ou récentes avec diarrhée comme symptôme majeur, par ex. Maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée CTCAE v4.03 de grade ≥3 de toute étiologie au départ.
- Hypersensibilité connue à l'afatinib ou à l'un des excipients.
- Patients atteints de maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose
- Femmes en âge de procréer ou hommes capables d'avoir un enfant, ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception très efficace pendant l'essai.
- Traitement anticancéreux, y compris chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou chirurgie majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai.
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou la syphilis. Les sujets présentant des signes d'élimination du virus de l'hépatite B peuvent être inscrits.
- Antécédents d'autres tumeurs malignes ; Exception : (a) Sujets qui ont été traités avec succès et qui sont sans maladie depuis 3 ans, (b) antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué, (c) carcinome in situ traité avec succès, (d) LLC en rémission stable , ou (e) un cancer de la prostate indolent ne nécessitant pas ou uniquement un traitement anti-hormonal avec des lésions tumorales histologiquement confirmées qui peuvent être clairement différenciées des lésions cibles et non cibles du cancer du poumon sont éligibles.
Les anomalies cardiaques suivantes :
- Intervalle QT corrigé (QTc) ≥480 ms
- Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable) au cours des 24 dernières semaines
- Angioplastie coronarienne ou stenting au cours des 24 dernières semaines
- Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
- Antécédents d'arythmies connues (sauf arythmie sinusale) au cours des 24 dernières semaines
- Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
- Conditions médicales non contrôlées (c.-à-d. diabète sucré, hypertension, etc.), conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas le respect du protocole ; ou la réticence ou l'incapacité de se conformer aux exigences de l'essai, du protocole d'essai ou de fournir un consentement éclairé.
- Femelles gestantes, allaitantes ou allaitantes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Afatinib
Afatinib, comprimé, 40 mg, 30 mg, 20 mg, 1 fois par jour, pris jusqu'à progression, toxicité inacceptable, maladie intercurrente, décision du patient/clinicien
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40 mg, 30 mg, 20 mg, 1 fois par jour, pris jusqu'à progression, toxicité inacceptable, maladie intercurrente, décision du patient/clinicien. Patients porteurs d'une mutation EGFR uniquement : une augmentation de la dose jusqu'à un maximum de 50 mg/jour peut être envisagée chez les patients qui tolèrent une dose de 40 mg/jour (c'est-à-dire absence de diarrhée, d'éruption cutanée, de stomatite et d'autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) au cours des 3 premières semaines. La dose ne doit pas être augmentée chez les patients ayant déjà subi une réduction de dose. La dose quotidienne maximale pour les patients porteurs de la mutation EGFR est de 50 mg.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 60 mois
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De la date d'enregistrement jusqu'à la date de la dernière progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois.
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Jusqu'à 60 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La survie globale
Délai: Jusqu'à 60 mois
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De la date d'enregistrement jusqu'à la date du décès de toute cause évaluée jusqu'à 60 mois.
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Jusqu'à 60 mois
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Temps de progression
Délai: Jusqu'à 60 mois
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De la date d'inscription jusqu'à la date de la dernière progression documentée évaluée jusqu'à 60 mois.
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Jusqu'à 60 mois
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Réponse tumorale
Délai: Jusqu'à 60 mois
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De la date d'enregistrement jusqu'à la date de la dernière réponse documentée évaluée jusqu'à 60 mois.
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Jusqu'à 60 mois
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Toxicité/Événements indésirables
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Événements indésirables, y compris toute réduction de dose, interruption et modification depuis la date d'enregistrement jusqu'à 60 mois.
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Jusqu'à 60 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Martin Forster, UCLH
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Tumeurs
- Maladies pulmonaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs des voies respiratoires
- Tumeurs thoraciques
- Carcinome bronchique
- Tumeurs bronchiques
- Tumeurs pulmonaires
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Afatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- UCL/14/0131
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