Расшифровка ответа и резистентности к афатинибу с внутриопухолевой гетерогенностью (DARWIN1)

Критерии включения:

• Субъекты должны быть готовы пройти биопсию рецидива заболевания. Согласие будет получено в рамках исследования TRACERx или с помощью формы согласия на «испытательный сбор образцов ткани» (пациенты, не являющиеся участниками TRACERx). Закупка образца биопсии не требуется во время регистрации исследования. Однако до начала приема афатиниба пациентам необходимо пройти биопсию.
• Пациенты должны иметь опухоли, несущие сенсибилизирующую мутацию EGFR или мутацию HER2, по крайней мере, в одной биопсии при рецидиве или в области первичного образца.
• Пациенты, не являющиеся участниками программы TRACERx, должны иметь как минимум два архивных образца тканей/ДНК, свидетельствующих об их заболевании.
• Письменное информированное согласие на DARWIN1.
• Статус производительности ECOG 0-3
• Отсутствие предыдущего воздействия ИТК EGFR (кроме афатиниба) или таргетной терапии HER2
• Измеряемое заболевание по RECIST v1.1. Пациенты без измеримого заболевания могут иметь право на участие после обсуждения с CI и UCL CTC, но не будут учитываться для первичной конечной точки ВБП.
• Не моложе 18 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее трех месяцев.

• Адекватная функция органов, определяемая следующими исходными значениями:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x109/л
  • Тромбоциты ≥100x109/л
  • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). У пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин ≤3xВГН с прямым билирубином ≤1,5xВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3xВГН или ≤5xВГН при наличии метастазов в печени
  • Клиренс креатинина должен быть ≥30 мл/мин.
• Женщины с детородным потенциалом или мужчины, способные стать отцами, должны быть готовы применять высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 1 месяца после окончания лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней до первой дозы пробного препарата.

Критерий исключения:

• В настоящее время подходит для радикальной лучевой терапии.
• Необходимость внутривенного питания, активная пептическая язва, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или любые сопутствующие заболевания, влияющие на всасывание в желудочно-кишечном тракте.
• Пациенты с текущим или ранее существовавшим интерстициальным заболеванием легких.
• Значительные или недавние острые желудочно-кишечные расстройства с диареей в качестве основного симптома, например. Болезнь Крона, мальабсорбция или CTCAE v4.03 Диарея ≥3 степени любой этиологии на исходном уровне.
• Известная гиперчувствительность к афатинибу или любому из вспомогательных веществ.
• Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией
• Женщины детородного возраста или мужчины, способные стать отцами, не желают использовать высокоэффективный метод контрацепции во время испытания.
• Противораковая терапия, включая химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней до начала пробной терапии.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) или сифилис. Могут быть зачислены субъекты с признаками элиминации вируса гепатита В.
• История других злокачественных новообразований; Исключение: (а) Субъекты, которые успешно лечились и не имеют признаков заболевания в течение 3 лет, (б) полностью удаленный немеланомный рак кожи в анамнезе, (в) успешно леченная карцинома in situ, (г) ХЛЛ в стабильной ремиссии или (e) вялотекущий рак предстательной железы, не требующий антигормональной терапии или только антигормональной терапии, с гистологически подтвержденными опухолевыми поражениями, которые можно четко отличить от целевых и нецелевых поражений рака легких, являются подходящими.

• Следующие пороки сердца:

  • Скорректированный интервал QT (QTc) ≥480 мс
  • История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию) в течение последних 24 недель
  • Коронарная ангиопластика или стентирование в течение последних 24 недель
  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • История известных аритмий (кроме синусовой аритмии) в течение последних 24 недель
  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
• Неконтролируемые медицинские состояния (например, сахарный диабет, гипертония и т. д.), психологические, семейные, социальные или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол; или нежелание или неспособность соблюдать требования испытания, протокола испытания или дать информированное согласие.
• Беременные, кормящие или активно кормящие женщины.