PKDL の小児に対するミルテホシン

バックグラウンド：

カラアザールとしても知られる内臓リーシュマニア症は、バングラデシュ、ネパール、インド、南スーダン、スーダン、ブラジルの農村地域に住む最貧層に影響を与える顧みられない熱帯病で、年間 50 万人が新たに発症し、死亡率は 10% です。 2008 年以来、バングラデシュ、インド、ネパールでの VL / カラアザール (KA) 排除プログラム (NKEP) の一環として、これら 3 か国で VL の治療に最初の経口薬ミルテフォシン (MF) が導入されました。 治療期間は、体重が25kg以上および25kg未満の成人の場合、それぞれ100mg /日または50mg /日の用量で28日間です。 子供の場合、≤ 2 mg/Kg/24h です。 VL に対する MF の有効性は 87% ですが、そのうちの 15% が、主にバングラデシュのマイメンシン地区 (最も VL国内の流行地域）。 PKDL の臨床症状は、黄斑/丘疹/結節/混合病変です。 PKDL の小児および青年は、それ以外の点では臨床的に健康ですが、これらの患者は何年もの間寄生虫を保有し続け、サシチョウバエの咬傷を介して寄生虫を他の人に感染させる可能性があります。 このようにして、これらの患者は流行間のリザーバーとしての役割を果たし、地域社会で VL の新たな発生を開始することができます。 現在の唯一の治療オプションは、SSG を 120 回注射することです (1 日 1 回の注射を 1 か月に 20 日間連続して 6 か月間)。 注射は非常に痛みを伴い、心不整脈による突然の心不全や死亡などのリスクを伴います。 したがって、PKDL 患者は通常、治療を求めず、SSG による治療を受ける場合、コンプライアンスは非常に低くなります。 したがって、より良いコンプライアンスを確保できる安全で効果的な治療法が緊急に必要とされています。 インドでの最近の研究では、成人 PKDL 患者の MF による 12 週間の治療が効果的 (94%) で安全であることが示されました。 ただし、この研究では、成人の PKDL 症例は 24 例しか報告されていません。 同様の結果が、ネパールの成人 PKDL 患者で観察されています。 PKDL の小児に対する 12 週間の MF 治療の安全性と有効性、およびこれらの小児における MF の薬物動態に関する情報はありません。 VL 小児における MF への暴露は、2.5mg/Kg/日の従来の用量での経口 MF よりも少ないことが確立されているため、MF のアロメトリック投与が専門家によって現在推奨されています。 したがって、子供の PKDL の治療のための 12 週間のアロメトリック 1 日用量の MF の有効性と安全性に関する研究が緊急に必要です。

PKDL の危険因子は十分に調査されていません。 VL 患者の年齢が若いこと、および PKDL に対する遺伝的感受性が PKDL に寄与していることがわかっています。 バングラデシュでは、飲料水によるヒ素への曝露とタンパク質エネルギー栄養失調が公衆衛生上の問題となっています。 ヒ素とビタミン E およびその他の栄養素の欠乏は、感染症に対する自然免疫と適応免疫を阻害するため、直接または組み合わせて PKDL に寄与する可能性があります。

仮説と目的:

1. 12 週間アロメトリー日用量で PKDL を持つ子供のミルテホシンによる経口治療は安全であり、治癒率は 95% 以上です。 2. 小児および青年における PKDL の発症は遺伝的に素因があり、IL-10 および IFN-γ 遺伝子多型と関連しており、IL-10 の血清レベルが高く、IFN-γ の血清レベルが低い。 3. 低血清ビタミン E およびヒ素曝露などの栄養および環境要因が PKDL に関連しています。

研究デザイン:

この研究には、過去に VL の治療を受けた小児の中で PKDL が疑われる患者の横断的調査が含まれ、続いて、治療後 12 か月のフォローアップを伴う MF によるオープン臨床試験と、PKDL 危険因子の同時症例対照研究が行われます。 寄生虫学的に確認された（顕微鏡および/ qPCRによる皮膚標本の寄生虫の実証）PKDLの子供は、アロメトリーの1日用量で経口ミルテフォシン（MF）を使用したオープン臨床試験の対象になります。 研究のケースコントロールコンポーネントでは、確認されたPKDLの子供がケースになります。 過去に VL の治療を受け、現在皮膚病変のない子供を対照とし、地域、年齢、性別、および VL 治療の時期によって症例と照合します。 包含基準は次のとおりです。過去にVLの治療を受けた子供、2歳以上18歳未満、性別のいずれか、PKDLケース/コントロールとしてのケース定義を満たす、親/保護者が子供の研究への参加に同意. 除外基準は次のとおりです。ケース/コントロールのすべての選択基準を満たさない、皮膚真菌感染症/ハンセン病を伴う、ヒ素皮膚症の臨床的証拠がない、rK39迅速検査で陰性、フォローアップ中にPKDLを発症するコントロールの子供。 予想される 95% の治癒率に基づいて、73 人の PKDL 子供のサンプル サイズは、5% の推定精度で両側 95% 信頼区間を生成します。 10% の減少率を考慮すると、最終的なサンプル サイズは各グループで 80 人の子供であり、合計サンプル サイズは 160 です。 血液、尿、および髪の標本は、治療前および12か月のフォローアップ時に症例から収集され、ベースラインのみのコントロールから収集されます。 主要な結果は、MF による 12 週間の治療の安全性と治癒率です。 治癒は、治療後 12 か月で皮膚病変が 90% 以上消失し、皮膚および血液検体で LD 体およびリーシュマニア DNA が陰性であることによって定義されます。 安全性は、有害事象（AE）の頻度によって測定されます。 嘔吐や下痢などの一過性の AE は 30% 未満で発生し、深刻な有害事象は発生しないと予想されます。

潜在的な影響:

1 日アロメトリック用量での MF による 12 週間の治療が、PKDL の子供の治療に安全かつ効果的であることが判明した場合は、国家 VL 排除プログラムを通じて規模が拡大されます。 症例管理コンポーネントを通じて、PKDL に対する予防戦略の設計に役立つ PKDL の栄養的/環境的リスク要因を見つけることができます。