Miltefosin for barn med PKDL

Bakgrunn:

Visceral leishmaniasis også kjent som kala-azar er en forsømt tropisk sykdom som rammer de fattigste av de fattige som bor i landlige områder i Bangladesh, Nepal, India, Sør-Sudan, Sudan og Brasil med en årlig forekomst på 500 000 nye tilfeller med 10 % dødelighet. Siden 2008 har det første orale legemidlet Miltefosine (MF) blitt introdusert for behandling av VL i Bangladesh, India og Nepal som en del av det nasjonale VL / Kala-azar (KA) Elimination Program (NKEP) i disse tre landene. Behandlingsvarigheten er 28 dager ved en dose på 100 mg/dag eller 50 mg/dag for voksne med henholdsvis kroppsvekt ≥25 kg og < 25 kg. For barn er det ≤ 2 mg/kg/24 timer. Effekten av MF for VL er 87 %, men vi har observert at 15 % av dem utvikler Post-kala-azar Dermal (PKDL) Leishmaniasis med en årlig forekomst på rundt 300 tilfeller, for det meste i Mymensingh-distriktet i Bangladesh (den mest VL). endemisk distrikt i landet). Den kliniske manifestasjonen av PKDL er makulære/papulære/nodulære/blandede lesjoner. Barn og ungdom med PKDL er ellers klinisk friske, men disse pasientene fortsetter å bære på parasittene i årevis og kan overføre parasittene til andre gjennom sandfluebitt. På denne måten spiller disse pasientene en rolle som inter-epidemiske reservoarer og kan sette i gang nye utbrudd av VL i samfunnet. Det eneste nåværende behandlingsalternativet er 120 injeksjoner med SSG (en injeksjon per dag i 20 påfølgende dager i en måned i 6 måneder). Injeksjoner er svært smertefulle og forbundet med risiko inkludert plutselig hjertesvikt fra hjertearytmier og død. Derfor søker PKDL-pasienter vanligvis ikke behandling og etterlevelsen er svært lav når de tar behandling med SSG. Det er derfor et presserende behov for en sikker og effektiv behandling som kan sikre bedre etterlevelse. Nyere studier i India viste at 12 ukers behandling med MF hos voksne PKDL-pasienter er effektiv (94 %) og trygg. Imidlertid rapporterte studien bare 24 voksne PKDL-tilfeller. Lignende resultater har blitt observert med voksne PKDL-pasienter i Nepal. Det er ingen informasjon om sikkerhet og effekt av 12 ukers MF-behandling av barn med PKDL og om farmakokinetikken til MF blant disse barna. Det er fastslått at eksponering for MF hos VL-barn var mindre for oral MF ved konvensjonell dose på 2,5 mg/kg/dag, derfor er allometrisk dosering av MF nå anbefalt av eksperter. En studie er derfor påtrengende nødvendig for effekt og sikkerhet av allometrisk daglig dose av MF i 12 uker for behandling av PKDL hos barn.

Risikofaktorer for PKDL er dårlig undersøkt. Yngre alder av VL-pasienter og genetisk følsomhet for PKDL er funnet å bidra til PKDL. Eksponering for arsen gjennom drikkevann og protein-energi underernæring er et folkehelseproblem i Bangladesh. Mangel på både arsen og vitamin E og andre næringsstoffer kan bidra til PKDL direkte eller i kombinasjon, fordi de hemmer medfødt og adaptiv immunitet mot infeksjoner.

Hypoteser og mål:

1. Oral behandling med Miltefosin hos barn med PKDL ved allometrisk daglig dose i 12 uker er trygg med en helbredelsesrate på ≥95 %; 2. Utvikling av PKDL hos barn og ungdom er genetisk disponert og er assosiert med IL-10 & IFN-gamma-genpolymorfisme som forårsaker høyt serumnivå av IL-10 og lavt serumnivå av IFN-gamma; 3. Ernærings- og miljøfaktorer som lavt serum-vitamin E og arseneksponering er assosiert med PKDL.

Studere design:

Studien inkluderer en tverrsnittsundersøkelse for mistenkte PKDL-pasienter blant barn behandlet for VL tidligere, etterfulgt av en åpen klinisk studie med MF med 12 måneders oppfølging etter behandling og en samtidig kasuskontrollstudie for PKDL-risikofaktorer. Parasitologisk bekreftet (demonstrasjon av parasitt i hudprøver ved mikroskopi og /qPCR) PKDL-barn vil bli gjenstand for den åpne kliniske studien med oral Miltefosin (MF) ved allometrisk daglig dose. I case-control-komponenten av studien vil bekreftede PKDL-barn være tilfeller. Barn behandlet for VL tidligere og for tiden uten hudlesjoner vil være kontrollene og vil bli matchet med tilfeller etter geografisk område, alder, kjønn og tidspunkt for VL-behandling. Inklusjonskriterier er: et barn behandlet for VL tidligere, i alderen over 2 år og under 18 år, enten kjønn, oppfyller saksdefinisjonen som PKDL-tilfelle/kontroll, samtykke fra foreldre/foresatte for deltakelse av barnet i studien . Eksklusjonskriterier er: oppfyller ikke alle inklusjonskriterier for et tilfelle/kontroll, med hudsoppinfeksjon/spedalskhet, uten klinisk bevis for arsenikk dermatose, negativ for rK39 hurtigtest, kontrollbarn som vil utvikle PKDL under oppfølging. Basert på forventet helbredelsesrate på 95 %, ville en prøvestørrelse på 73 PKDL-barn gi et tosidig 95 % konfidensintervall med en estimert presisjon på 5 %. Med en utmattelsesrate på 10 % er den endelige prøvestørrelsen 80 barn i hver gruppe og den totale prøvestørrelsen er 160. Blod-, urin- og hårprøver vil bli tatt fra tilfeller før behandling og ved 12 måneders oppfølging, og fra kontroller kun ved baseline. Primært resultat er sikkerhet og helbredelseshastighet på 12 ukers behandling med MF. Helbredelse vil bli definert ved oppløsning av hudlesjoner med ≥90 % og hud- og blodprøver som er negative for LD-kropper og leishmania-DNA 12 måneder etter behandling. Sikkerhet vil bli målt ved frekvens av uønskede hendelser (AE). Vi forventer forbigående bivirkning som oppkast og diaré hos mindre enn 30 % og alvorlige bivirkninger hos ingen.

Potensiell innvirkning:

Hvis 12 ukers behandling med MF ved allometrisk daglig dose er funnet trygt og effektivt for behandling hos barn med PKDL, vil det oppskaleres gjennom National VL Elimination Program. Gjennom case-control-komponenten kan vi finne ernæringsmessig / miljømessig risikofaktor for PKDL som vil bidra til å utforme forebyggende strategi mot PKDL.