Miltefosin för barn med PKDL

Bakgrund:

Visceral leishmaniasis även känd som kala-azar är en försummad tropisk sjukdom som drabbar de fattigaste av de fattiga som bor på landsbygden i Bangladesh, Nepal, Indien, Sydsudan, Sudan och Brasilien med en årlig incidens på 500 000 nya fall med 10 % dödlighet. Sedan 2008 har det första orala läkemedlet Miltefosine (MF) introducerats för behandling av VL i Bangladesh, Indien och Nepal som en del av National VL / Kala-azar (KA) Elimination Program (NKEP) i dessa tre länder. Behandlingstiden är 28 dagar vid en dos på 100 mg/dag eller 50 mg/dag för vuxna med kroppsvikt ≥25 kg respektive < 25 kg. För barn är det ≤ 2 mg/kg/24h. Effektiviteten av MF för VL är 87 %, men vi har observerat att 15 % av dem utvecklar Post-kala-azar Dermal (PKDL) Leishmaniasis med en årlig incidens på cirka 300 fall, mestadels i Mymensingh-distriktet i Bangladesh (den mest VL). endemiskt distrikt i landet). Den kliniska manifestationen av PKDL är makulära/papulära/nodulära/blandade lesioner. Barn och ungdomar med PKDL är i övrigt kliniskt friska, men dessa patienter fortsätter att bära på parasiterna i flera år och kan överföra parasiterna till andra genom sandflugebett. På detta sätt spelar dessa patienter en roll som reservoarer mellan epidemiska sjukdomar och kan initiera nya utbrott av VL i samhället. Det enda aktuella behandlingsalternativet är 120 injektioner med SSG (en injektion per dag i 20 dagar i följd i en månad i 6 månader). Injektioner är mycket smärtsamma och förknippade med risker inklusive plötslig hjärtsvikt från hjärtarytmier och dödsfall. Därför söker PKDL-patienter vanligtvis inte behandling och följsamheten är mycket låg, när de tar behandling med SSG. En säker och effektiv behandling som kan säkerställa bättre efterlevnad är därför brådskande. Nyligen genomförda studier i Indien visade att 12 veckors behandling med MF hos vuxna PKDL-patienter är effektiv (94%) och säker. Studien rapporterade dock endast 24 vuxna PKDL-fall. Liknande resultat har observerats med vuxna PKDL-patienter i Nepal. Det finns ingen information om säkerheten och effekten av 12 veckors MF-behandling av barn med PKDL och om farmakokinetiken för MF bland dessa barn. Det är fastställt att exponeringen för MF hos VL-barn var mindre för oral MF vid en konventionell dos på 2,5 mg/kg/dag, varför allometrisk dosering av MF nu rekommenderas av experter. En studie är därför brådskande nödvändig för effektivitet och säkerhet av allometrisk daglig dos av MF under 12 veckor för behandling av PKDL hos barn.

Riskfaktorer för PKDL är dåligt undersökta. VL-patienters yngre ålder och genetisk känslighet för PKDL har visat sig bidra till PKDL. Exponering för arsenik genom dricksvatten och protein-energi undernäring är folkhälsoproblem i Bangladesh. Brist på både arsenik och vitamin E och andra näringsämnen kan bidra till PKDL direkt eller i kombination, eftersom de hämmar medfödd och adaptiv immunitet mot infektioner.

Hypotes(er) och mål:

1. Oral behandling med Miltefosin hos barn med PKDL i allometrisk daglig dos under 12 veckor är säker med en botningsgrad på ≥95 %; 2. Utveckling av PKDL hos barn och ungdomar är genetiskt predisponerad och är associerad med IL-10 & IFN-gamma-genpolymorfism som orsakar hög serumnivå av IL-10 och låg serumnivå av IFN-gamma; 3. Närings- och miljöfaktorer som låg exponering för E-vitamin och arsenik i serum är associerade med PKDL.

Studera design:

Studien inkluderar en tvärsnittsundersökning för misstänkta PKDL-patienter bland barn som tidigare behandlats för VL, följt av en öppen klinisk prövning med MF med 12 månaders uppföljning efter behandling och en samtidig fallkontrollstudie för PKDL-riskfaktorer. Parasitologiskt bekräftade (demonstration av parasiter i hudprover genom mikroskopi och /qPCR) PKDL-barn kommer att vara föremål för den öppna kliniska prövningen med oral Miltefosin (MF) vid allometrisk daglig dos. I studiens fallkontrollkomponent kommer bekräftade PKDL-barn att vara fall. Barn som tidigare behandlats för VL och för närvarande utan hudskador kommer att vara kontrollerna och kommer att matchas med fall efter geografiskt område, ålder, kön och tidpunkt för VL-behandling. Inklusionskriterier är: ett barn som tidigare behandlats för VL, äldre än 2 år och yngre än 18 år, båda könen, uppfyller falldefinitionen som PKDL-fall/kontroll, samtycke från föräldrar/vårdnadshavare för att barnet ska delta i studien . Uteslutningskriterier är: uppfyller inte alla inklusionskriterier för ett fall/kontroll, med hudsvampinfektion/spetälska, utan kliniska bevis för arsenikdermatos, negativt för rK39-snabbtest, kontrollbarn som kommer att utveckla PKDL under uppföljning. Baserat på en förväntad botningsfrekvens på 95 % skulle en provstorlek på 73 PKDL-barn ge ett dubbelsidigt 95 % konfidensintervall med en uppskattad precision på 5 %. Om man tillåter en förslitningsgrad på 10 % är den slutliga urvalsstorleken 80 barn i varje grupp och den totala urvalsstorleken är 160. Blod-, urin- och hårprover kommer att tas från fall före behandling och vid 12 månaders uppföljning, och från kontroller endast vid baslinjen. Primärt resultat är säkerhet och botningshastighet på 12 veckors behandling med MF. Botande kommer att definieras genom att hudskador upplöses med ≥90 % och hud- och blodprover som är negativa för LD-kroppar och leishmania-DNA 12 månader efter behandling. Säkerheten kommer att mätas genom frekvensen av biverkningar (AE). Vi förväntar oss övergående biverkningar som kräkningar och diarré hos mindre än 30 % och allvarliga biverkningar i ingen.

Potentiell inverkan:

Om 12 veckors behandling med MF i allometrisk daglig dos befinns vara säker och effektiv för behandling av barn med PKDL, kommer den att skalas upp genom National VL Elimination Program. Genom fallkontrollkomponenten kan vi hitta näringsmässiga/miljömässiga riskfaktorer för PKDL som hjälper till att utforma en förebyggande strategi mot PKDL.