Miltéfosine pour les enfants atteints de PKDL

Arrière-plan:

La leishmaniose viscérale également connue sous le nom de kala-azar est une maladie tropicale négligée affectant les plus pauvres des pauvres vivant dans les zones rurales du Bangladesh, du Népal, de l'Inde, du Soudan du Sud, du Soudan et du Brésil avec une incidence annuelle de 500 000 nouveaux cas avec une mortalité de 10 %. Depuis 2008, le premier médicament oral Miltéfosine (MF) a été introduit pour le traitement de la LV au Bangladesh, en Inde et au Népal dans le cadre du Programme national d'élimination de la LV/Kala-azar (KA) (NKEP) dans ces trois pays. La durée du traitement est de 28 jours à la dose de 100 mg/jour ou 50 mg/jour pour les adultes de poids corporel ≥25 KG et < 25 Kg respectivement. Pour les enfants, elle est ≤ 2 mg/Kg/24h. L'efficacité de la MF pour la LV est de 87 %, mais nous avons observé que 15 % d'entre eux développent une leishmaniose cutanée post-kala-azar (PKDL) avec une incidence annuelle d'environ 300 cas, principalement dans le district de Mymensingh au Bangladesh (le plus grand nombre de LV). district endémique du pays). La manifestation clinique de la PKDL est constituée de lésions maculaires/papuleuses/nodulaires/mixtes. Les enfants et les adolescents atteints de PKDL sont par ailleurs cliniquement sains, mais ces patients continuent à porter les parasites pendant des années et peuvent transmettre les parasites à d'autres par la piqûre de phlébotomes. Ces patients jouent ainsi un rôle de réservoirs inter-épidémiques et peuvent initier de nouvelles épidémies de LV dans la communauté. La seule option de traitement actuelle consiste en 120 injections de SSG (une injection par jour pendant 20 jours consécutifs par mois pendant 6 mois). Les injections sont très douloureuses et associées à des risques, notamment une insuffisance cardiaque soudaine due à des arythmies cardiaques et à la mort. Par conséquent, les patients PKDL ne recherchent généralement pas de traitement et l'observance est très faible lorsqu'ils prennent un traitement avec SSG. Ainsi, un traitement sûr et efficace qui peut assurer une meilleure observance est nécessaire de toute urgence. Des études récentes en Inde ont montré qu'un traitement de 12 semaines par MF chez des patients adultes atteints de PKDL est efficace (94 %) et sûr. Cependant, l'étude n'a rapporté que 24 cas de PKDL chez l'adulte. Des résultats similaires ont été observés avec des patients adultes atteints de PKDL au Népal. Il n'existe aucune information sur l'innocuité et l'efficacité d'un traitement MF de 12 semaines chez les enfants atteints de PKDL et sur la pharmacocinétique du MF chez ces enfants. Il est établi que l'exposition au MF chez les enfants atteints de LV était inférieure au MF oral à la dose conventionnelle de 2,5 mg/Kg/jour, ainsi le dosage allométrique du MF est maintenant recommandé par les experts. Une étude est donc nécessaire de toute urgence pour l'efficacité et l'innocuité de la dose quotidienne allométrique de MF pendant 12 semaines pour le traitement de la PKDL chez les enfants.

Les facteurs de risque de PKDL sont mal étudiés. Le jeune âge des patients atteints de LV et la susceptibilité génétique à la PKDL contribuent à la PKDL. L'exposition à l'arsenic par l'eau potable et la malnutrition protéino-énergétique sont des problèmes de santé publique au Bangladesh. Les carences en arsenic, en vitamine E et en autres nutriments peuvent contribuer à la PKDL directement ou en combinaison, car elles inhibent l'immunité innée et adaptative aux infections.

Hypothèse(s) et objectifs :

1. Le traitement oral par la miltéfosine chez les enfants atteints de PKDL à une dose quotidienne allométrique pendant 12 semaines est sans danger avec un taux de guérison ≥ 95 % ; 2. Le développement de la PKDL chez les enfants et les adolescents est génétiquement prédisposé et est associé au polymorphisme des gènes IL-10 et IFN-gamma provoquant un taux sérique élevé d'IL-10 et un faible taux sérique d'IFN-gamma ; 3. Des facteurs nutritionnels et environnementaux tels qu'une faible exposition à la vitamine E sérique et à l'arsenic sont associés à la PKDL.

Étudier le design:

L'étude comprend une enquête transversale pour les patients suspectés de PKDL parmi les enfants traités pour la LV dans le passé, suivie d'un essai clinique ouvert avec MF avec un suivi de 12 mois après le traitement et une étude cas-témoin simultanée pour les facteurs de risque de PKDL. Les enfants PKDL confirmés parasitologiquement (démonstration du parasite dans des échantillons de peau par microscopie et / qPCR) seront les sujets de l'essai clinique ouvert avec la miltéfosine (MF) orale à dose quotidienne allométrique. Dans la composante cas-témoins de l'étude, les enfants PKDL confirmés seront des cas. Les enfants traités pour la LV dans le passé et actuellement sans lésions cutanées seront les témoins et seront appariés aux cas par zone géographique, âge, sexe et heure du traitement de la LV. Les critères d'inclusion sont : un enfant traité pour la LV dans le passé, âgé de plus de 2 ans et de moins de 18 ans, quel que soit son sexe, répondant à la définition de cas en tant que cas/témoin PKDL, consentement des parents/tuteurs pour la participation de l'enfant à l'étude . Les critères d'exclusion sont : ne remplissent pas tous les critères d'inclusion pour un cas/témoin, avec une infection fongique cutanée/lèpre, sans preuve clinique de dermatose à l'arsenic, négatif pour le test rapide rK39, enfant témoin qui développera une PKDL au cours du suivi. Sur la base d'un taux de guérison attendu de 95 %, un échantillon de 73 enfants PKDL produirait un intervalle de confiance bilatéral de 95 % avec une précision estimée de 5 %. En tenant compte d'un taux d'attrition de 10 %, la taille finale de l'échantillon est de 80 enfants dans chaque groupe et la taille totale de l'échantillon est de 160. Des échantillons de sang, d'urine et de cheveux seront prélevés sur les cas avant le traitement et à 12 mois de suivi, et sur les témoins au départ uniquement. Le résultat principal est la sécurité et le taux de guérison d'un traitement de 12 semaines avec MF. La guérison sera définie par une résolution des lésions cutanées de ≥ 90 % et des échantillons de peau et de sang négatifs pour les corps LD et l'ADN de leishmanie 12 mois après le traitement. La sécurité sera mesurée par la fréquence des événements indésirables (EI). Nous nous attendons à des EI transitoires comme des vomissements et de la diarrhée chez moins de 30 % et à des événements indésirables graves chez aucun.

Impact potentiel:

Si un traitement de 12 semaines avec MF à dose quotidienne allométrique s'avère sûr et efficace pour le traitement des enfants atteints de PKDL, il sera alors étendu par le biais du programme national d'élimination de la LV. Grâce à la composante cas-témoins, nous pouvons trouver un facteur de risque nutritionnel / environnemental pour la PKDL qui aidera à concevoir une stratégie préventive contre la PKDL.