Miltefosina per bambini con PKDL

Sfondo:

La leishmaniosi viscerale, nota anche come kala-azar, è una malattia tropicale trascurata che colpisce i più poveri tra i poveri che vivono nelle aree rurali di Bangladesh, Nepal, India, Sud Sudan, Sudan e Brasile con un'incidenza annuale di 500.000 nuovi casi con il 10% di mortalità. Dal 2008, il primo farmaco orale Miltefosine (MF) è stato introdotto per il trattamento della VL in Bangladesh, India e Nepal come parte del National VL / Kala-azar (KA) Elimination Program (NKEP) in questi tre paesi. La durata del trattamento è di 28 giorni alla dose di 100 mg/die o 50 mg/die per adulti con peso corporeo ≥25 kg e <25 kg rispettivamente. Per i bambini è ≤ 2 mg/Kg/24h. L'efficacia della MF per la VL è dell'87%, ma abbiamo osservato che il 15% di questi sviluppa la leishmaniosi dermica post-kala-azar (PKDL) con un'incidenza annuale di circa 300 casi, principalmente nel distretto di Mymensingh in Bangladesh (il distretto più VL distretto endemico del paese). La manifestazione clinica della PKDL è rappresentata da lesioni maculari/papulose/nodulari/miste. I bambini e gli adolescenti con PKDL sono altrimenti clinicamente sani, ma questi pazienti continuano a portare i parassiti per anni e possono trasmettere i parassiti ad altri attraverso la puntura di pappataci. In questo modo questi pazienti svolgono un ruolo di serbatoi inter-epidemici e possono dare inizio a nuovi focolai di VL nella comunità. L'unica opzione terapeutica attuale è di 120 iniezioni con SSG (una iniezione al giorno per 20 giorni consecutivi in ​​un mese per 6 mesi). Le iniezioni sono molto dolorose e associate a rischi tra cui insufficienza cardiaca improvvisa da aritmie cardiache e morte. Pertanto, i pazienti con PKDL di solito non cercano un trattamento e la compliance è molto bassa quando assumono il trattamento con SSG. Pertanto, è urgentemente necessario un trattamento sicuro ed efficace che possa garantire una migliore compliance. Recenti studi in India hanno dimostrato che il trattamento di 12 settimane con MF di pazienti adulti con PKDL è efficace (94%) e sicuro. Tuttavia, lo studio ha riportato solo 24 casi adulti di PKDL. Risultati simili sono stati osservati con pazienti adulti con PKDL in Nepal. Non ci sono informazioni sulla sicurezza e l'efficacia del trattamento della MF per 12 settimane nei bambini con PKDL e sulla farmacocinetica della MF in questi bambini. È stato accertato che l'esposizione alla MF nei bambini VL era inferiore alla MF orale alla dose convenzionale di 2,5 mg/Kg/giorno, quindi il dosaggio allometrico di MF è ora raccomandato dagli esperti. È quindi urgentemente necessario uno studio per l'efficacia e la sicurezza della dose giornaliera allometrica di MF per 12 settimane per il trattamento della PKDL nei bambini.

I fattori di rischio per PKDL sono scarsamente studiati. Si è scoperto che l'età più giovane dei pazienti con VL e la suscettibilità genetica alla PKDL contribuiscono alla PKDL. L'esposizione all'arsenico attraverso l'acqua potabile e la malnutrizione proteico-energetica sono un problema di salute pubblica in Bangladesh. Sia l'arsenico che la vitamina E e la carenza di altri nutrienti possono contribuire alla PKDL direttamente o in combinazione, perché inibiscono l'immunità innata e adattativa alle infezioni.

Ipotesi(i) e Obiettivi:

1. Il trattamento orale con Miltefosine nei bambini con PKDL alla dose giornaliera allometrica per 12 settimane è sicuro con un tasso di guarigione ≥95%; 2. Lo sviluppo di PKDL nei bambini e negli adolescenti è geneticamente predisposto ed è associato al polimorfismo genico di IL-10 e IFN-gamma che causa livelli sierici elevati di IL-10 e bassi livelli sierici di IFN-gamma; 3. Fattori nutrizionali e ambientali come la bassa vitamina E sierica e l'esposizione all'arsenico sono associati a PKDL.

Disegno dello studio:

Lo studio include un'indagine trasversale per sospetti pazienti PKDL tra i bambini trattati per VL in passato, seguita da uno studio clinico aperto con MF con 12 mesi di follow-up dopo il trattamento e uno studio caso-controllo simultaneo per i fattori di rischio PKDL. I bambini PKDL confermati parassitologicamente (dimostrazione del parassita in campioni cutanei mediante microscopia e / qPCR) saranno soggetti allo studio clinico aperto con Miltefosine orale (MF) a dose giornaliera allometrica. Nella componente caso-controllo dello studio, i bambini PKDL confermati saranno casi. I bambini trattati per VL in passato e attualmente senza lesioni cutanee saranno i controlli e saranno abbinati ai casi per area geografica, età, sesso e tempo di trattamento VL. I criteri di inclusione sono: un bambino trattato per VL in passato, di età superiore a 2 anni e inferiore a 18 anni, entrambi i sessi, soddisfare la definizione di caso come caso/controllo PKDL, consenso dei genitori/tutore per la partecipazione del bambino allo studio . I criteri di esclusione sono: non soddisfare tutti i criteri di inclusione per un caso/controllo, con infezione micotica della pelle/lebbra, senza evidenza clinica di dermatosi da arsenico, negativo al test rapido rK39, bambino di controllo che svilupperà PKDL durante il follow-up. Sulla base del tasso di guarigione previsto del 95%, un campione di 73 bambini PKDL produrrebbe un intervallo di confidenza bilaterale del 95% con una precisione stimata del 5%. Considerando un tasso di abbandono del 10%, la dimensione finale del campione è di 80 bambini in ciascun gruppo e la dimensione totale del campione è di 160. I campioni di sangue, urina e capelli saranno raccolti dai casi prima del trattamento e al follow-up di 12 mesi e dai controlli solo al basale. L'esito primario è la sicurezza e il tasso di guarigione di 12 settimane di trattamento con MF. La cura sarà definita dalla risoluzione delle lesioni cutanee di ≥90% e campioni di pelle e sangue negativi per corpi LD e DNA di leishmania a 12 mesi dopo il trattamento. La sicurezza sarà misurata dalla frequenza degli eventi avversi (AE). Ci aspettiamo eventi avversi transitori come vomito e diarrea in meno del 30% e eventi avversi gravi in ​​nessuno.

Impatto potenziale:

Se il trattamento di 12 settimane con MF alla dose giornaliera allometrica viene ritenuto sicuro ed efficace per il trattamento nei bambini con PKDL, allora verrà aumentato attraverso il programma nazionale di eliminazione della VL. Attraverso la componente caso-controllo, possiamo trovare il fattore di rischio nutrizionale/ambientale per PKDL che aiuterà a progettare una strategia preventiva contro PKDL.