Miltefozin PKDL-ben szenvedő gyermekek számára

Háttér:

A kala-azar néven is ismert zsigeri leishmaniasis egy elhanyagolt trópusi betegség, amely Banglades, Nepál, India, Dél-Szudán, Szudán és Brazília vidéki területein élő legszegényebbeket érinti, évente 500 000 új eset előfordulásával, 10%-os halálozással. 2008 óta az első orális gyógyszert, a Miltefosint (MF) vezették be a VL kezelésére Bangladesben, Indiában és Nepálban a National VL/Kala-azar (KA) Elimination Program (NKEP) részeként ebben a három országban. A kezelés időtartama 28 nap 100 mg/nap, illetve 50 mg/nap dózisú felnőttek esetében, akiknek testtömege ≥25 kg, illetve < 25 kg. Gyermekeknél ≤ 2 mg/kg/24h. Az MF hatékonysága VL-re 87%, de megfigyeltük, hogy ezek 15%-ánál alakul ki poszt-kala-azar dermális (PKDL) leishmaniasis, évente körülbelül 300 eset incidenciájával, többnyire Banglades Mymensingh kerületében (a legtöbb VL). endemikus körzet az országban). A PKDL klinikai megnyilvánulása a makula/papuláris/noduláris/vegyes elváltozások. A PKDL-ben szenvedő gyermekek és serdülők egyébként klinikailag egészségesek, de ezek a betegek évekig hordozzák a parazitákat, és homoklégycsípés révén továbbadhatják a parazitákat másoknak. Ily módon ezek a betegek járványközi rezervoárként játszanak szerepet, és új VL-járványokat indíthatnak el a közösségben. Az egyetlen jelenlegi kezelési lehetőség 120 injekció SSG-vel (napi egy injekció 20 egymást követő napon egy hónapban, 6 hónapig). Az injekciók nagyon fájdalmasak, és olyan kockázatokkal járnak, mint a szívritmuszavarok miatti hirtelen szívelégtelenség és a halál. Emiatt a PKDL-betegek általában nem keresnek kezelést, és a megfelelőség nagyon alacsony, amikor SSG-kezelést kapnak. Ezért sürgősen szükség van egy biztonságos és hatékony kezelésre, amely biztosítja a jobb megfelelést. A közelmúltban Indiában végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a felnőtt PKDL-betegek 12 hetes MF-kezelése hatékony (94%) és biztonságos. A tanulmány azonban csak 24 felnőttkori PKDL-esetről számolt be. Hasonló eredményeket figyeltek meg felnőtt PKDL-betegeknél Nepálban. Nincs információ a PKDL-ben szenvedő gyermekek 12 hetes MF-kezelésének biztonságosságáról és hatásosságáról, valamint az MF farmakokinetikájáról ezeknél a gyermekeknél. Megállapítást nyert, hogy a VL-s gyermekeknél a MF-nek való kitettség kevésbé volt kitéve az orális MF-nek a hagyományos 2,5 mg/kg/nap dózis mellett, ezért a szakértők most az MF allometrikus adagolását javasolják. Ezért sürgősen szükség van egy vizsgálatra az MF allometrikus napi dózisának hatékonyságáról és biztonságosságáról 12 hétig a PKDL gyermekeknél történő kezelésére.

A PKDL kockázati tényezőit rosszul vizsgálják. A VL-betegek fiatalabb életkora és a PKDL-re való genetikai érzékenység hozzájárul a PKDL-hez. Az ivóvíz által okozott arzénnek való kitettség és a fehérje-energia-alultápláltság közegészségügyi probléma Bangladesben. Mind az arzén, mind az E-vitamin és más tápanyagok hiánya közvetlenül vagy kombinációban hozzájárulhat a PKDL-hez, mivel gátolják a fertőzésekkel szembeni veleszületett és adaptív immunitást.

Hipotézis(ek) és célok:

1. PKDL-ben szenvedő gyermekek miltefozinnal történő orális kezelése 12 hétig tartó, allometrikus napi adaggal biztonságos, ≥95%-os gyógyulási arány mellett; 2. A PKDL kialakulása gyermekekben és serdülőkben genetikailag hajlamos, és összefügg az IL-10 és IFN-gamma gén polimorfizmusával, ami magas IL-10 szérumszintet és alacsony IFN-gamma szérumszintet okoz; 3. A táplálkozási és környezeti tényezők, mint például az alacsony szérum E-vitamin és az arzén expozíció a PKDL-hez kapcsolódnak.

Dizájnt tanulni:

A tanulmány tartalmaz egy keresztmetszeti felmérést a PKDL-gyanús betegekről a múltban VL-vel kezelt gyermekek körében, majd egy nyílt klinikai vizsgálatot MF-vel a kezelés után 12 hónapos követéssel, és egyidejűleg egy eset-kontroll vizsgálatot a PKDL kockázati tényezőire. Parazitológiailag igazolt (parazita kimutatása bőrmintákban mikroszkóppal és/qPCR-rel) A PKDL-gyerekek nyílt klinikai vizsgálat tárgyát képezik orális miltefozinnal (MF) allometrikus napi dózisban. A vizsgálat eset-kontroll komponensében a megerősített PKDL-es gyermekek esetek lesznek. A korábban VL miatt kezelt és jelenleg bőrelváltozásoktól mentes gyermekek lesznek a kontrollok, és földrajzi terület, életkor, nem és a VL-kezelés időpontja szerint egyeztetik az esetekkel. Bevételi kritériumok: a múltban VL miatt kezelt gyermek, 2 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb, bármelyik nem, megfelel a PKDL eset/kontroll esetdefiníciójának, a szülők/gondviselő beleegyezése a gyermek vizsgálatban való részvételéhez . A kizárási kritériumok a következők: nem felel meg az összes felvételi kritériumnak egy eset/kontroll esetében, bőrgombás fertőzésben/poklosban szenved, nincs klinikai bizonyíték az arzéndermatózisra, negatív az rK39 gyorstesztre, kontroll gyermek, akinél PKDL alakul ki a követés során. A várható 95%-os gyógyulási arány alapján egy 73 PKDL gyermekből álló minta 5%-os becsült pontossággal kétoldalú, 95%-os konfidencia intervallumot eredményezne. 10%-os lemorzsolódás mellett a végső mintaszám minden csoportban 80 gyermek, a teljes mintanagyság pedig 160. Vér-, vizelet- és hajmintákat vesznek az esetekből a kezelés előtt és a 12 hónapos utánkövetés után, a kontrollokból pedig csak a kiinduláskor. Az elsődleges eredmény a 12 hetes MF-kezelés biztonságossága és gyógyulási aránya. A gyógyulást a bőrelváltozások ≥90%-os megszűnése, valamint a bőr- és vérminták LD-testekre és leishmania DNS-re negatívak alapján határozzák meg a kezelés után 12 hónappal. A biztonságot a nemkívánatos események gyakorisága (AE) méri. Átmeneti nemkívánatos eseményekre, például hányásra és hasmenésre kevesebb mint 30%-ban számítunk, és egyetlen esetben sem súlyos nemkívánatos eseményre.

Lehetséges hatás:

Ha a 12 hetes, allometrikus napi dózisú MF-kezelést biztonságosnak és hatékonynak találják a PKDL-ben szenvedő gyermekek kezelésére, akkor azt a Nemzeti VL-kiküszöbölési program révén növelik. Az eset-kontroll komponensen keresztül megtalálhatjuk a PKDL táplálkozási/környezeti kockázati tényezőjét, amely segít a PKDL elleni megelőző stratégia kialakításában.