Miltefosin pro děti s PKDL

Pozadí:

Viscerální leishmanióza známá také jako kala-azar je opomíjené tropické onemocnění postihující nejchudší z chudých žijících ve venkovských oblastech Bangladéše, Nepálu, Indie, Jižního Súdánu, Súdánu a Brazílie s ročním výskytem 500 000 nových případů s 10% úmrtností. Od roku 2008 byl v Bangladéši, Indii a Nepálu zaveden první perorální lék Miltefosine (MF) pro léčbu VL v rámci Národního programu eliminace VL / Kala-azar (KA) (NKEP) v těchto třech zemích. Délka léčby je 28 dní při dávce 100 mg/den nebo 50 mg/den u dospělých s tělesnou hmotností ≥25 kg a < 25 kg. Pro děti je to ≤ 2 mg/kg/24h. Účinnost MF pro VL je 87 %, ale pozorovali jsme, že u 15 % z nich se rozvine Post-kala-azar Dermální (PKDL) leishmanióza s roční incidencí asi 300 případů, většinou v okrese Mymensingh v Bangladéši (nejvíce VL endemický okres v zemi). Klinickým projevem PKDL jsou makulární/papulární/nodulární/smíšené léze. Děti a dospívající s PKDL jsou jinak klinicky zdraví, ale tito pacienti jsou nositeli parazitů po celá léta a mohou parazity přenášet na ostatní kousnutím písečnou mouchou. Tímto způsobem tito pacienti hrají roli jako interepidemické rezervoáry a mohou iniciovat nová ohniska VL v komunitě. Jedinou současnou možností léčby je 120 injekcí SSG (jedna injekce denně po dobu 20 po sobě jdoucích dnů v měsíci po dobu 6 měsíců). Injekce jsou velmi bolestivé a jsou spojeny s riziky včetně náhlého srdečního selhání v důsledku srdečních arytmií a smrti. Pacienti s PKDL proto obvykle nevyhledávají léčbu a compliance je velmi nízká, když užívají léčbu SSG. Je tedy naléhavě zapotřebí bezpečná a účinná léčba, která může zajistit lepší compliance. Nedávné studie v Indii ukázaly, že 12týdenní léčba MF dospělých pacientů s PKDL je účinná (94 %) a bezpečná. Studie však zaznamenala pouze 24 případů PKDL u dospělých. Podobné výsledky byly pozorovány u dospělých pacientů s PKDL v Nepálu. Neexistují žádné informace o bezpečnosti a účinnosti 12týdenní léčby MF u dětí s PKDL a o farmakokinetice MF u těchto dětí. Bylo zjištěno, že expozice MF u dětí s VL byla nižší u perorálního MF při konvenční dávce 2,5 mg/kg/den, proto je nyní odborníky doporučováno alometrické dávkování MF. Je proto naléhavě zapotřebí studie pro účinnost a bezpečnost alometrické denní dávky MF po dobu 12 týdnů pro léčbu PKDL u dětí.

Rizikové faktory pro PKDL jsou málo prozkoumány. Bylo zjištěno, že nižší věk pacientů s VL a genetická náchylnost k PKDL přispívají k PKDL. Vystavení arsenu prostřednictvím pitné vody a podvýživa bílkovinné energie jsou problémem veřejného zdraví v Bangladéši. Nedostatek arsenu i vitaminu E a dalších živin může přispívat k PKDL přímo nebo v kombinaci, protože inhibují vrozenou a adaptivní imunitu vůči infekcím.

Hypotéza(y) a cíle:

1. Perorální léčba miltefosinem u dětí s PKDL v alometrické denní dávce po dobu 12 týdnů je bezpečná s mírou vyléčení ≥95 %; 2. Vývoj PKDL u dětí a dospívajících je geneticky predisponován a je spojen s polymorfismem genu IL-10 & IFN-gama, který způsobuje vysokou hladinu IL-10 v séru a nízkou hladinu IFN-gama v séru; 3. Nutriční a environmentální faktory, jako je nízká expozice vitaminu E a arsenu v séru, jsou spojeny s PKDL.

Studovat design:

Studie zahrnuje průřezový průzkum u pacientů s podezřením na PKDL mezi dětmi léčenými pro VL v minulosti, následovanou otevřenou klinickou studií s MF s 12měsíčním sledováním po léčbě a simultánní case-control studie rizikových faktorů PKDL. Parazitologicky potvrzené (průkaz parazita ve vzorcích kůže mikroskopií a /qPCR) PKDL děti budou subjekty otevřené klinické studie s perorálním miltefosinem (MF) v alometrické denní dávce. V části studie případ-kontrola budou případy potvrzených dětí s PKDL. Kontrolou budou děti léčené pro VL v minulosti a v současnosti bez kožních lézí a budou přiřazeny k případům podle geografické oblasti, věku, pohlaví a doby léčby VL. Kritéria pro zařazení jsou: dítě léčené pro VL v minulosti, ve věku více než 2 roky a méně než 18 let, jakéhokoli pohlaví, splňující definici případu jako případ/kontrola PKDL, souhlas rodičů/zákonných zástupců s účastí dítěte ve studii . Kritéria vyloučení jsou: nesplňují všechna zařazovací kritéria pro případ/kontrolu, s kožní plísňovou infekcí / leprou, bez klinického průkazu arsenové dermatózy, negativní na rychlý test rK39, kontrolní dítě, u kterého se během sledování vyvine PKDL. Na základě očekávané 95% míry vyléčení by velikost vzorku 73 dětí s PKDL poskytla oboustranný 95% interval spolehlivosti s odhadovanou přesností 5 %. S přihlédnutím k míře opotřebení 10% je konečná velikost vzorku 80 dětí v každé skupině a celková velikost vzorku je 160. Vzorky krve, moči a vlasů budou odebrány z případů před léčbou a po 12 měsících následného sledování a pouze z kontrol na začátku. Primárním výsledkem je bezpečnost a míra vyléčení 12týdenní léčby MF. Vyléčení bude definováno rozlišením kožních lézí o ≥90 % a vzorky kůže a krve negativní na LD tělíska a leishmanii DNA 12 měsíců po léčbě. Bezpečnost bude měřena frekvencí nežádoucích účinků (AE). Očekáváme přechodné nežádoucí účinky jako zvracení a průjem u méně než 30 % a závažné nežádoucí účinky u žádného.

Potenciální dopad:

Pokud bude 12týdenní léčba MF v alometrické denní dávce shledána bezpečnou a účinnou pro léčbu u dětí s PKDL, bude rozšířena prostřednictvím Národního programu eliminace VL. Prostřednictvím komponenty case-control můžeme najít nutriční / environmentální rizikový faktor pro PKDL, který pomůže navrhnout preventivní strategii proti PKDL.