Miltefosina para niños con PKDL

Fondo:

La leishmaniasis visceral, también conocida como kala-azar, es una enfermedad tropical desatendida que afecta a los más pobres de los pobres que viven en las zonas rurales de Bangladesh, Nepal, India, Sudán del Sur, Sudán y Brasil, con una incidencia anual de 500 000 casos nuevos con una mortalidad del 10 %. Desde 2008, se introdujo el primer fármaco oral Miltefosine (MF) para el tratamiento de la LV en Bangladesh, India y Nepal como parte del Programa Nacional de Eliminación de la LV / Kala-azar (KA) (NKEP) en estos tres países. La duración del tratamiento es de 28 días a una dosis de 100 mg/día o 50 mg/día para adultos con peso corporal ≥25 KG y < ​​25 Kg respectivamente. Para niños es ≤ 2 mg/Kg/24h. La eficacia de MF para la LV es del 87 %, pero hemos observado que el 15 % de ellos desarrollan leishmaniasis dérmica post-kala-azar (PKDL) con una incidencia anual de unos 300 casos, principalmente en el distrito de Mymensingh de Bangladesh (el distrito más LV). distrito endémico del país). La manifestación clínica de la PKDL son lesiones maculares/papulares/nodulares/mixtas. Por lo demás, los niños y adolescentes con PKDL están clínicamente sanos, pero estos pacientes continúan portando los parásitos durante años y pueden transmitir los parásitos a otras personas a través de la picadura de flebótomos. De esta manera estos pacientes juegan un papel como reservorios interepidémicos y pueden iniciar nuevos brotes de LV en la comunidad. La única opción de tratamiento actual son 120 inyecciones con SSG (una inyección por día durante 20 días consecutivos en un mes durante 6 meses). Las inyecciones son muy dolorosas y están asociadas con riesgos que incluyen insuficiencia cardíaca repentina por arritmias cardíacas y muerte. Por lo tanto, los pacientes con PKDL generalmente no buscan tratamiento y el cumplimiento es muy bajo cuando toman tratamiento con SSG. Por lo tanto, se necesita con urgencia un tratamiento seguro y eficaz que pueda garantizar un mejor cumplimiento. Estudios recientes en India mostraron que el tratamiento de 12 semanas con MF de pacientes adultos con PKDL es efectivo (94%) y seguro. Sin embargo, el estudio informó solo 24 casos de PKDL en adultos. Se han observado resultados similares con pacientes adultos con PKDL en Nepal. No hay información sobre la seguridad y eficacia del tratamiento de MF de 12 semanas de niños con PKDL y sobre la farmacocinética de MF entre estos niños. Está establecido que la exposición a MF en niños con VL fue menor a MF oral a la dosis convencional de 2,5 mg/Kg/día, por lo que ahora los expertos recomiendan la dosificación alométrica de MF. Por lo tanto, se necesita con urgencia un estudio sobre la eficacia y la seguridad de la dosis diaria alométrica de MF durante 12 semanas para el tratamiento de la PKDL en niños.

Los factores de riesgo de la PKDL están poco investigados. Se encontró que la edad más joven de los pacientes con LV y la susceptibilidad genética a la PKDL contribuyen a la PKDL. La exposición al arsénico a través del agua potable y la desnutrición proteico-energética son un problema de salud pública en Bangladesh. Tanto el arsénico como la vitamina E y la deficiencia de otros nutrientes pueden contribuir a la PKDL directamente o en combinación, porque inhiben la inmunidad innata y adaptativa a las infecciones.

Hipótesis(es) y Objetivos:

1. El tratamiento oral con miltefosina en niños con PKDL en dosis diarias alométricas durante 12 semanas es seguro con una tasa de curación de ≥95 %; 2. El desarrollo de PKDL en niños y adolescentes está predispuesto genéticamente y está asociado con el polimorfismo del gen IL-10 e IFN-gamma que causa un nivel sérico alto de IL-10 y un nivel sérico bajo de IFN-gamma; 3. Los factores nutricionales y ambientales, como la vitamina E sérica baja y la exposición al arsénico, están asociados con la PKDL.

Diseño del estudio:

El estudio incluye una encuesta transversal para pacientes con sospecha de PKDL entre niños tratados por LV en el pasado, seguida de un ensayo clínico abierto con MF con 12 meses de seguimiento después del tratamiento y un estudio simultáneo de casos y controles para factores de riesgo de PKDL. Los niños con PKDL confirmados parasitológicamente (demostración del parásito en muestras de piel mediante microscopía y/qPCR) serán sujetos del ensayo clínico abierto con miltefosina oral (MF) en dosis alométrica diaria. En el componente de casos y controles del estudio, los niños con PKDL confirmado serán casos. Los niños tratados por LV en el pasado y actualmente sin lesiones cutáneas serán los controles y se compararán con los casos por área geográfica, edad, sexo y tiempo de tratamiento de LV. Los criterios de inclusión son: un niño tratado por LV en el pasado, mayor de 2 años y menor de 18 años, de cualquier sexo, que cumpla con la definición de caso como caso / control de PKDL, consentimiento de los padres / tutores para la participación del niño en el estudio . Los criterios de exclusión son: no cumplir con todos los criterios de inclusión para un caso/control, con infección fúngica en la piel/lepra, sin evidencia clínica de dermatosis por arsénico, prueba rápida rK39 negativa, niño control que desarrollará PKDL durante el seguimiento. Con base en la tasa de curación esperada del 95 %, un tamaño de muestra de 73 niños con PKDL produciría un intervalo de confianza bilateral del 95 % con una precisión estimada del 5 %. Teniendo en cuenta una tasa de deserción del 10 %, el tamaño final de la muestra es de 80 niños en cada grupo y el tamaño total de la muestra es de 160. Se recolectarán muestras de sangre, orina y cabello de los casos antes del tratamiento y a los 12 meses de seguimiento, y de los controles solo al inicio del estudio. El resultado primario es la seguridad y la tasa de curación de 12 semanas de tratamiento con MF. La curación se definirá por la resolución de las lesiones cutáneas en ≥90% y muestras de piel y sangre negativas para cuerpos de LD y ADN de leishmania a los 12 meses después del tratamiento. La seguridad se medirá por la frecuencia de eventos adversos (EA). Esperamos AA transitorios como vómitos y diarrea en menos del 30 % y eventos adversos graves en ninguno.

Impacto potencial:

Si se determina que el tratamiento de 12 semanas con MF en dosis diaria alométrica es seguro y eficaz para el tratamiento de niños con PKDL, se ampliará a través del Programa Nacional de Eliminación de LV. A través del componente de casos y controles, podemos encontrar un factor de riesgo nutricional/ambiental para PKDL que ayudará a diseñar una estrategia preventiva contra PKDL.