Miltefosyna dla dzieci z PKDL

Tło:

Leiszmanioza trzewna, znana również jako kala-azar, to zaniedbana choroba tropikalna dotykająca najbiedniejszych z biednych mieszkańców obszarów wiejskich Bangladeszu, Nepalu, Indii, Sudanu Południowego, Sudanu i Brazylii, z roczną zapadalnością na poziomie 500 000 nowych przypadków i 10% śmiertelnością. Od 2008 roku pierwszy doustny lek Miltefosine (MF) został wprowadzony do leczenia VL w Bangladeszu, Indiach i Nepalu w ramach Narodowego Programu Eliminacji VL / Kala-azar (KA) (NKEP) w tych trzech krajach. Czas trwania leczenia wynosi 28 dni przy dawce 100 mg/dobę lub 50 mg/dobę odpowiednio dla osoby dorosłej o masie ciała ≥25 kg i <25 kg. Dla dzieci jest to ≤ 2 mg/kg/24h. Skuteczność MF w przypadku VL wynosi 87%, ale zaobserwowaliśmy, że u 15% z nich rozwija się leiszmanioza skórna post-kala-azar (PKDL), z roczną częstością występowania około 300 przypadków, głównie w dystrykcie Mymensingh w Bangladeszu (najbardziej VL rejon endemiczny w kraju). Manifestacją kliniczną PKDL są zmiany plamkowe/grudkowe/guzkowe/mieszane. Poza tym dzieci i młodzież z PKDL są klinicznie zdrowi, ale ci pacjenci nadal są nosicielami pasożytów przez lata i mogą przenosić pasożyty na innych poprzez ugryzienie muchy piaskowej. W ten sposób pacjenci ci odgrywają rolę rezerwuarów między epidemiami i mogą inicjować nowe ogniska VL w społeczności. Jedyną aktualną opcją leczenia jest 120 zastrzyków z SSG (jeden zastrzyk dziennie przez 20 kolejnych dni w miesiącu przez 6 miesięcy). Zastrzyki są bardzo bolesne i wiążą się z ryzykiem, w tym nagłą niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami rytmu serca i śmiercią. Dlatego pacjenci z PKDL zwykle nie szukają leczenia, a przestrzeganie zaleceń jest bardzo niskie, gdy podejmują leczenie SSG. Dlatego pilnie potrzebne jest bezpieczne i skuteczne leczenie, które zapewni lepsze przestrzeganie zaleceń. Ostatnie badania w Indiach wykazały, że 12-tygodniowa terapia MF dorosłych pacjentów z PKDL jest skuteczna (94%) i bezpieczna. Jednak badanie wykazało tylko 24 dorosłe przypadki PKDL. Podobne wyniki zaobserwowano u dorosłych pacjentów z PKDL w Nepalu. Brak jest informacji na temat bezpieczeństwa i skuteczności 12-tygodniowego leczenia MF dzieci z PKDL oraz farmakokinetyki MF u tych dzieci. Ustalono, że ekspozycja na MF u dzieci z VL była mniejsza po podaniu doustnym MF przy konwencjonalnej dawce 2,5 mg/kg/dobę, dlatego eksperci zalecają obecnie allometryczne dawkowanie MF. Dlatego pilnie potrzebne jest badanie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa allometrycznej dziennej dawki MF przez 12 tygodni w leczeniu PKDL u dzieci.

Czynniki ryzyka dla PKDL są słabo zbadane. Stwierdzono, że młodszy wiek pacjentów z VL i genetyczna podatność na PKDL przyczyniają się do PKDL. Narażenie na arsen poprzez wodę pitną i niedożywienie białkowo-energetyczne stanowią problem zdrowia publicznego w Bangladeszu. Zarówno arsen, jak i witamina E oraz niedobór innych składników odżywczych mogą przyczyniać się do PKDL bezpośrednio lub łącznie, ponieważ hamują one wrodzoną i nabytą odporność na infekcje.

Hipotezy i cele:

1. Leczenie doustne miltefozyną u dzieci z PKDL allometryczną dawką dobową przez 12 tygodni jest bezpieczne, a odsetek wyleczeń wynosi ≥95%; 2. Rozwój PKDL u dzieci i młodzieży jest uwarunkowany genetycznie i jest związany z polimorfizmem genów IL-10 i IFN-gamma powodującym wysoki poziom IL-10 w surowicy i niski poziom IFN-gamma w surowicy; 3. Czynniki żywieniowe i środowiskowe, takie jak niska ekspozycja na witaminę E w surowicy i arsen, są związane z PKDL.

Projekt badania:

Badanie obejmuje przekrojową ankietę dotyczącą pacjentów z podejrzeniem PKDL wśród dzieci leczonych w przeszłości z powodu VL, a następnie otwarte badanie kliniczne z MF z 12-miesięczną obserwacją po leczeniu oraz jednoczesne badanie kliniczno-kontrolne dotyczące czynników ryzyka PKDL. Potwierdzone parazytologicznie (wykazanie pasożyta w próbkach skóry metodą mikroskopową i / qPCR) dzieci z PKDL będą przedmiotem otwartego badania klinicznego z doustną miltefozyną (MF) w allometrycznej dawce dziennej. W komponencie badania kliniczno-kontrolnym potwierdzonymi dziećmi z PKDL będą przypadki. Dzieci leczone z powodu VL w przeszłości i obecnie bez zmian skórnych będą stanowiły grupę kontrolną i zostaną dopasowane do przypadków według obszaru geograficznego, wieku, płci i czasu leczenia VL. Kryteriami włączenia są: dziecko leczone w przeszłości na VL, wiek powyżej 2 lat i mniej niż 18 lat, obojga płci, spełnia definicję przypadku jako przypadek/kontrola PKDL, zgoda rodziców/opiekunów na udział dziecka w badaniu . Kryteria wykluczenia to: nie spełniają wszystkich kryteriów włączenia dla przypadku/grupy kontrolnej, z zakażeniem grzybiczym skóry/trądem, bez klinicznych objawów dermatozy arszenikowej, z wynikiem negatywnym na szybki test rK39, dziecko z grupy kontrolnej, u którego rozwinie się PKDL podczas obserwacji. W oparciu o oczekiwany 95% wskaźnik wyleczeń, wielkość próby 73 dzieci z PKDL dałaby dwustronny 95% przedział ufności z szacowaną dokładnością 5%. Biorąc pod uwagę współczynnik ścierania wynoszący 10%, ostateczna wielkość próby wynosi 80 dzieci w każdej grupie, a całkowita wielkość próby wynosi 160. Próbki krwi, moczu i włosów będą pobierane od przypadków przed leczeniem i po 12 miesiącach obserwacji oraz od kontroli tylko na początku badania. Głównym wynikiem jest bezpieczeństwo i wskaźnik wyleczeń 12-tygodniowego leczenia MF. Wyleczenie zostanie określone na podstawie ustąpienia zmian skórnych o ≥90% oraz próbek skóry i krwi z ujemnym wynikiem na ciałka LD i DNA leiszmanii po 12 miesiącach od leczenia. Bezpieczeństwo będzie mierzone na podstawie częstości zdarzeń niepożądanych (AE). Przejściowe zdarzenia niepożądane, takie jak wymioty i biegunka, spodziewamy się u mniej niż 30% pacjentów, a u żadnego poważnego zdarzenia niepożądanego.

Potencjalny wpływ:

Jeśli 12-tygodniowe leczenie MF w allometrycznej dziennej dawce okaże się bezpieczne i skuteczne w leczeniu dzieci z PKDL, zostanie ono rozszerzone w ramach Narodowego Programu Eliminacji VL. Dzięki komponentowi kontroli przypadku możemy znaleźć żywieniowy / środowiskowy czynnik ryzyka dla PKDL, który pomoże zaprojektować strategię zapobiegawczą przeciwko PKDL.