Miltefosina para crianças com PKDL

Fundo:

A leishmaniose visceral, também conhecida como kala-azar, é uma doença tropical negligenciada que afeta os mais pobres dos pobres que vivem nas áreas rurais de Bangladesh, Nepal, Índia, Sudão do Sul, Sudão e Brasil, com uma incidência anual de 500.000 novos casos com 10% de mortalidade. Desde 2008, o primeiro medicamento oral Miltefosina (MF) foi introduzido para o tratamento da LV em Bangladesh, Índia e Nepal como parte do Programa Nacional de Eliminação da LV/Calazar (KA) (NKEP) nesses três países. A duração do tratamento é de 28 dias na dose de 100 mg/dia ou 50 mg/dia para adultos com peso corporal ≥25 KG e < 25 Kg respectivamente. Para crianças, é ≤ 2 mg/Kg/24h. A eficácia da MF para LV é de 87%, mas observamos que 15% das pessoas desenvolvem leishmaniose dérmica pós-calazar (PKDL) com uma incidência anual de cerca de 300 casos, principalmente no distrito de Mymensingh de Bangladesh (o mais distrito endêmico do país). A manifestação clínica da PKDL é macular/papular/nodular/lesões mistas. Crianças e adolescentes com PKDL são clinicamente saudáveis, mas esses pacientes continuam carregando os parasitas por anos e podem transmitir os parasitas a outras pessoas através da picada do flebotomíneo. Dessa forma, esses pacientes desempenham o papel de reservatórios interepidêmicos e podem iniciar novos surtos de LV na comunidade. A única opção de tratamento atual é de 120 injeções com SSG (uma injeção por dia durante 20 dias consecutivos em um mês durante 6 meses). As injeções são muito dolorosas e associadas a riscos, incluindo insuficiência cardíaca súbita por arritmias cardíacas e morte. Portanto, os pacientes com PKDL geralmente não procuram tratamento e a adesão é muito baixa, quando fazem tratamento com SSG. Assim, é urgentemente necessário um tratamento seguro e eficaz que possa garantir uma melhor adesão. Estudos recentes na Índia mostraram que o tratamento de 12 semanas com MF de pacientes adultos com PKDL é eficaz (94%) e seguro. No entanto, o estudo relatou apenas 24 casos adultos de PKDL. Resultados semelhantes foram observados em pacientes adultos com PKDL no Nepal. Não há informações sobre a segurança e eficácia de 12 semanas de tratamento com MF de crianças com PKDL e sobre a farmacocinética de MF entre essas crianças. Está estabelecido que a exposição a MF em crianças com LV foi menor para MF oral na dose convencional de 2,5mg/Kg/dia, portanto a dosagem alométrica de MF é agora recomendada por especialistas. Portanto, um estudo é urgentemente necessário para eficácia e segurança da dose diária alométrica de MF por 12 semanas para tratamento de PKDL em crianças.

Os fatores de risco para PKDL são pouco investigados. Descobriu-se que a idade mais jovem dos pacientes com LV e a suscetibilidade genética à PKDL contribuem para a PKDL. A exposição ao arsênico através da água potável e a desnutrição energético-protéica são problemas de saúde pública em Bangladesh. Tanto a deficiência de arsênico quanto de vitamina E e outros nutrientes podem contribuir para a PKDL diretamente ou em combinação, porque inibem a imunidade inata e adaptativa a infecções.

Hipótese(s) e Objetivos:

1. O tratamento oral com Miltefosine em crianças com PKDL em dose alométrica diária por 12 semanas é seguro com uma taxa de cura de ≥95%; 2. O desenvolvimento de PKDL em crianças e adolescentes é geneticamente predisposto e está associado ao polimorfismo do gene IL-10 & IFN-gama causando alto nível sérico de IL-10 e baixo nível sérico de IFN-gama; 3. Fatores nutricionais e ambientais, como baixo nível sérico de vitamina E e exposição ao arsênico, estão associados à PKDL.

Design de estudo:

O estudo inclui uma pesquisa transversal para pacientes suspeitos de PKDL entre crianças tratadas para LV no passado, seguido por um ensaio clínico aberto com MF com acompanhamento de 12 meses após o tratamento e um estudo de caso-controle simultâneo para fatores de risco de PKDL. Crianças com PKDL confirmadas parasitologicamente (demonstração do parasita em amostras de pele por microscopia e/qPCR) serão submetidas ao ensaio clínico aberto com Miltefosina (MF) oral em dose diária alométrica. No componente de caso-controle do estudo, as crianças com PKDL confirmada serão casos. Crianças tratadas para LV no passado e atualmente sem lesões de pele serão os controles e serão pareadas com casos por área geográfica, idade, sexo e tempo de tratamento para LV. Os critérios de inclusão são: criança tratada para LV no passado, com idade superior a 2 anos e inferior a 18 anos, de ambos os sexos, preencher a definição de caso como caso/controle de PKDL, consentimento dos pais/responsáveis ​​para a participação da criança no estudo . Os critérios de exclusão são: não preencher todos os critérios de inclusão para um caso/controle, com infecção fúngica de pele/hanseníase, sem evidência clínica para dermatose arsênica, teste rápido rK39 negativo, criança controle que desenvolverá PKDL durante o acompanhamento. Com base na taxa de cura esperada de 95%, um tamanho de amostra de 73 crianças com PKDL produziria um intervalo de confiança bilateral de 95% com uma precisão estimada de 5%. Permitindo uma taxa de atrito de 10%, o tamanho da amostra final é de 80 crianças em cada grupo e o tamanho total da amostra é de 160. Amostras de sangue, urina e cabelo serão coletadas de casos antes do tratamento e após 12 meses de acompanhamento, e de controles apenas na linha de base. O desfecho primário é a segurança e taxa de cura de 12 semanas de tratamento com MF. A cura será definida pela resolução das lesões cutâneas em ≥90% e amostras de pele e sangue negativas para corpos LD e DNA de leishmania 12 meses após o tratamento. A segurança será medida pela frequência de eventos adversos (EAs). Esperamos EAs transitórios como vômito e diarreia em menos de 30% e eventos adversos graves em nenhum.

Impacto potencial:

Se o tratamento de 12 semanas com MF em dose diária alométrica for considerado seguro e eficaz para o tratamento de crianças com PKDL, ele será ampliado por meio do Programa Nacional de Eliminação de VL. Através do componente caso-controle, podemos encontrar fatores de risco nutricional/ambiental para PKDL que ajudarão a traçar estratégias preventivas contra PKDL.