Miltefosin für Kinder mit PKDL

Hintergrund:

Viszerale Leishmaniose, auch bekannt als Kala-Azar, ist eine vernachlässigte Tropenkrankheit, die die Ärmsten der Armen betrifft, die in den ländlichen Gebieten von Bangladesch, Nepal, Indien, Südsudan, Sudan und Brasilien leben, mit einer jährlichen Inzidenz von 500.000 neuen Fällen mit 10 % Sterblichkeit. Seit 2008 wurde das erste orale Medikament Miltefosin (MF) zur Behandlung von VL in Bangladesch, Indien und Nepal im Rahmen des National VL / Kala-azar (KA) Elimination Program (NKEP) in diesen drei Ländern eingeführt. Die Behandlungsdauer beträgt 28 Tage bei einer Dosis von 100 mg / Tag oder 50 mg / Tag für Erwachsene mit einem Körpergewicht von ≥ 25 kg bzw. < 25 kg. Für Kinder beträgt sie ≤ 2 mg/kg/24h. Die Wirksamkeit von MF bei VL beträgt 87 %, aber wir haben beobachtet, dass 15 % von ihnen eine post-kala-azar dermale (PKDL) Leishmaniose mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 300 Fällen entwickeln, hauptsächlich im Distrikt Mymensingh in Bangladesch (die meisten VL Endemiegebiet des Landes). Die klinische Manifestation von PKDL sind makulöse/papulöse/noduläre/gemischte Läsionen. Kinder und Jugendliche mit PKDL sind ansonsten klinisch gesund, aber diese Patienten tragen die Parasiten jahrelang weiter und können die Parasiten durch Sandmückenstich auf andere übertragen. Auf diese Weise spielen diese Patienten eine Rolle als interepidemische Reservoire und können neue Ausbrüche von VL in der Gemeinde auslösen. Die einzige derzeitige Behandlungsoption sind 120 Injektionen mit SSG (eine Injektion pro Tag an 20 aufeinanderfolgenden Tagen in einem Monat für 6 Monate). Injektionen sind sehr schmerzhaft und mit Risiken wie plötzlichem Herzversagen durch Herzrhythmusstörungen und Tod verbunden. Daher suchen PKDL-Patienten in der Regel keine Behandlung und die Compliance ist sehr gering, wenn sie eine Behandlung mit SSG erhalten. Daher wird dringend eine sichere und wirksame Behandlung benötigt, die eine bessere Compliance gewährleisten kann. Jüngste Studien in Indien zeigten, dass eine 12-wöchige Behandlung mit MF bei erwachsenen PKDL-Patienten wirksam (94 %) und sicher ist. Die Studie berichtete jedoch nur von 24 PKDL-Fällen bei Erwachsenen. Ähnliche Ergebnisse wurden bei erwachsenen PKDL-Patienten in Nepal beobachtet. Es gibt keine Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen MF-Behandlung von Kindern mit PKDL und über die Pharmakokinetik von MF bei diesen Kindern. Es ist erwiesen, dass die MF-Exposition bei VL-Kindern geringer war als die orale MF-Exposition bei einer konventionellen Dosis von 2,5 mg/kg/Tag, daher wird nun eine allometrische Dosierung von MF von Experten empfohlen. Eine Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit einer allometrischen Tagesdosis von MF für 12 Wochen zur Behandlung von PKDL bei Kindern ist daher dringend erforderlich.

Risikofaktoren für PKDL sind schlecht untersucht. Es wurde festgestellt, dass ein jüngeres Alter von VL-Patienten und eine genetische Anfälligkeit für PKDL zu PKDL beitragen. Die Exposition gegenüber Arsen durch Trinkwasser und Protein-Energie-Mangelernährung sind ein Problem für die öffentliche Gesundheit in Bangladesch. Sowohl Arsen als auch Vitamin E und andere Nährstoffmängel können direkt oder in Kombination zu PKDL beitragen, da sie die angeborene und erworbene Immunität gegen Infektionen hemmen.

Hypothese(n) und Ziele:

1. Die orale Behandlung von Kindern mit PKDL mit Miltefosin in einer allometrischen Tagesdosis über 12 Wochen ist mit einer Heilungsrate von ≥95 % sicher; 2. Die Entwicklung von PKDL bei Kindern und Jugendlichen ist genetisch prädisponiert und mit IL-10- und IFN-gamma-Genpolymorphismus verbunden, was zu hohen Serumspiegeln von IL-10 und niedrigen Serumspiegeln von IFN-gamma führt; 3. Ernährungs- und Umweltfaktoren wie niedrige Serum-Vitamin-E- und Arsenbelastung werden mit PKDL in Verbindung gebracht.

Studiendesign:

Die Studie umfasst eine Querschnittserhebung für PKDL-verdächtige Patienten unter Kindern, die in der Vergangenheit wegen VL behandelt wurden, gefolgt von einer offenen klinischen Studie mit MF mit 12-monatiger Nachbeobachtung nach der Behandlung und einer gleichzeitigen Fall-Kontroll-Studie für PKDL-Risikofaktoren. Parasitologisch bestätigte (Nachweis von Parasiten in Hautproben durch Mikroskopie und / qPCR) PKDL-Kinder werden Gegenstand der offenen klinischen Studie mit oralem Miltefosin (MF) in allometrischer Tagesdosis sein. In der Fall-Kontroll-Komponente der Studie werden bestätigte PKDL-Kinder Fälle sein. Kinder, die in der Vergangenheit wegen VL behandelt wurden und derzeit keine Hautläsionen aufweisen, dienen als Kontrollgruppe und werden mit Fällen nach geografischem Gebiet, Alter, Geschlecht und Zeitpunkt der VL-Behandlung abgeglichen. Einschlusskriterien sind: ein Kind, das in der Vergangenheit wegen VL behandelt wurde, im Alter von mehr als 2 Jahren und unter 18 Jahren, beiderlei Geschlechts, Erfüllung der Falldefinition als PKDL-Fall/Kontrolle, Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten zur Teilnahme des Kindes an der Studie . Ausschlusskriterien sind: nicht alle Einschlusskriterien für einen Fall/Kontrolle erfüllen, mit Hautpilzinfektion/Lepra, ohne klinische Beweise für Arsen-Dermatose, negativ für rK39-Schnelltest, Kontrollkind, das während der Nachsorge PKDL entwickeln wird. Basierend auf einer erwarteten Heilungsrate von 95 % würde eine Stichprobengröße von 73 PKDL-Kindern ein zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall mit einer geschätzten Genauigkeit von 5 % ergeben. Unter Berücksichtigung einer Fluktuationsrate von 10 % beträgt die endgültige Stichprobengröße 80 Kinder in jeder Gruppe und die Gesamtstichprobengröße 160. Blut-, Urin- und Haarproben werden von den Fällen vor der Behandlung und nach 12 Monaten der Nachsorge sowie von den Kontrollen nur zu Studienbeginn entnommen. Primäres Ergebnis ist die Sicherheit und Heilungsrate einer 12-wöchigen Behandlung mit MF. Die Heilung wird definiert durch die Auflösung der Hautläsionen um ≥90 % und Haut- und Blutproben, die 12 Monate nach der Behandlung negativ auf LD-Körper und Leishmania-DNA sind. Die Sicherheit wird anhand der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AEs) gemessen. Wir erwarten vorübergehende UE wie Erbrechen und Durchfall bei weniger als 30 % und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei keinem.

Mögliche Auswirkungen:

Wenn sich eine 12-wöchige Behandlung mit MF in einer allometrischen Tagesdosis als sicher und wirksam für die Behandlung von Kindern mit PKDL erweist, wird sie im Rahmen des National VL Elimination Program ausgeweitet. Durch die Fallkontrollkomponente können wir ernährungsbedingte/umweltbedingte Risikofaktoren für PKDL finden, die uns dabei helfen, eine präventive Strategie gegen PKDL zu entwickeln.