用于 PKDL 儿童的米替福新

背景：

内脏利什曼病也称为黑热病，是一种被忽视的热带疾病，影响生活在孟加拉国、尼泊尔、印度、南苏丹、苏丹和巴西农村地区的最贫困人口，每年有 500,000 例新病例发病，死亡率为 10%。 自 2008 年以来，作为这三个国家国家 VL / 黑热病 (KA) 消除计划 (NKEP) 的一部分，第一种口服药物米替福新 (MF) 已在孟加拉国、印度和尼泊尔被引入用于治疗 VL。 治疗持续时间为 28 天，剂量为 100 毫克/天或 50 毫克/天，成人体重≥25 公斤和 < 25 公斤。 儿童≤2mg/Kg/24h。 MF 对 VL 的疗效为 87%，但我们观察到其中 15% 的人发展为黑热病后皮肤 (PKDL) 利什曼病，年发病率约为 300 例，主要集中在孟加拉国的 Mymensingh 区（VL 最多的地区）该国的流行区）。 PKDL的临床表现为黄斑/丘疹/结节/混合性皮损。 患有 PKDL 的儿童和青少年在其他方面是健康的，但这些患者多年来继续携带寄生虫，并且可以通过沙蝇叮咬将寄生虫传播给他人。 通过这种方式，这些患者起到了流行病间储存库的作用，并可以在社区中引发新的 VL 暴发。 目前唯一的治疗选择是 120 次 SSG 注射（每天注射一次，每月连续 20 天，持续 6 个月）。 注射非常痛苦，并伴有心律失常引起的突发性心力衰竭和死亡等风险。 因此，PKDL患者在接受SSG治疗时，通常不寻求治疗，依从性很低。 因此，迫切需要一种能够确保更好依从性的安全有效的治疗方法。 印度最近的研究表明，成人 PKDL 患者使用 MF 治疗 12 周是有效 (94%) 且安全的。 然而，该研究仅报告了 24 例成人 PKDL 病例。 在尼泊尔的成年 PKDL 患者中也观察到了类似的结果。 没有关于 12 周 MF 治疗 PKDL 儿童的安全性和有效性以及这些儿童中 MF 药代动力学的信息。 已经确定，在 2.5mg/Kg/天的常规剂量下，VL 儿童对 MF 的暴露低于口服 MF，因此专家现在推荐异速生长的 MF 剂量。 因此，迫切需要一项为期 12 周的异速生长日剂量 MF 治疗儿童 PKDL 的疗效和安全性研究。

PKDL 的危险因素研究很少。 VL 患者年龄较小和对 PKDL 的遗传易感性被发现有助于 PKDL。 通过饮用水接触砷和蛋白质能量营养不良是孟加拉国的公共卫生问题。 砷和维生素 E 以及其他营养素缺乏可能直接或联合导致 PKDL，因为它们会抑制对感染的先天免疫和适应性免疫。

假设和目标：

1. PKDL患儿口服米替福新每日异速生长剂量治疗12周是安全的，治愈率≥95%； 2. 儿童青少年PKDL的发生具有遗传易感性，与IL-10和IFN-γ基因多态性有关，导致血清IL-10水平高，IFN-γ水平低； 3. 低血清维生素 E 和砷暴露等营养和环境因素与 PKDL 相关。

学习规划：

该研究包括对过去接受过 VL 治疗的儿童中疑似 PKDL 患者的横断面调查，然后是一项开放的 MF 临床试验，治疗后进行 12 个月的随访，以及同时进行 PKDL 危险因素的病例对照研究。 经寄生虫学证实（通过显微镜和/qPCR 证明皮肤标本中有寄生虫）PKDL 儿童将成为每日异速生长剂量口服米替福新 (MF) 的开放式临床试验的受试者。 在研究的病例对照部分，确诊的 PKDL 儿童将成为病例。 过去接受 VL 治疗且目前没有皮肤损伤的儿童将作为对照，并根据地理区域、年龄、性别和 VL 治疗时间与病例进行匹配。 纳入标准是：过去接受过 VL 治疗的儿童，年龄大于 2 岁且小于 18 岁，无论性别，满足 PKDL 病例/对照的病例定义，父母/监护人同意儿童参与研究. 排除标准是：不满足病例/对照的所有纳入标准，患有皮肤真菌感染/麻风病，没有砷性皮肤病的临床证据，rK39 快速检测阴性，在随访期间将发展为 PKDL 的对照儿童。 根据预期的 95% 治愈率，73 名 PKDL 儿童的样本量将产生双侧 95% 置信区间，估计精度为 5%。 考虑到 10% 的流失率，最终样本量为每组 80 名儿童，总样本量为 160。 血液、尿液和毛发标本将从治疗前和 12 个月随访时的病例中收集，并且仅从基线时的对照中收集。 主要结果是 12 周 MF 治疗的安全性和治愈率。 治疗后 12 个月，皮肤损伤消退 ≥ 90% 且皮肤和血液标本对 LD 体和利什曼原虫 DNA 呈阴性，将定义为治愈。 安全性将通过不良事件 (AE) 的频率来衡量。 我们预计呕吐和腹泻等短暂性 AE 的发生率不到 30%，而严重不良事件则没有。

潜在影响：

如果发现每日异速生长剂量的 MF 治疗 12 周对治疗 PKDL 儿童安全有效，那么将通过国家 VL 消除计划扩大规模。 通过病例对照部分，我们可以发现 PKDL 的营养/环境风险因素，这将有助于设计针对 PKDL 的预防策略。