Милтефозин для детей с PKDL

Фон:

Висцеральный лейшманиоз, также известный как кала-азар, представляет собой забытую тропическую болезнь, поражающую беднейших из бедных слоев населения, проживающих в сельских районах Бангладеш, Непала, Индии, Южного Судана, Судана и Бразилии, с ежегодной заболеваемостью 500 000 новых случаев при 10% смертности. С 2008 года первый пероральный препарат милтефозин (МФ) был представлен для лечения ВЛ в ​​Бангладеш, Индии и Непале в рамках Национальной программы ликвидации ВЛ/кала-азар (КА) (NKEP) в этих трех странах. Продолжительность лечения составляет 28 дней в дозе 100 мг/сут или 50 мг/сут для взрослых с массой тела ≥25 кг и < 25 кг соответственно. Для детей это ≤ 2 мг/кг/24 часа. Эффективность MF для VL составляет 87%, но мы наблюдали, что у 15% из них развивается посткалаазарский кожный (PKDL) лейшманиоз с годовой заболеваемостью около 300 случаев, в основном в районе Mymensingh в Бангладеш (наиболее VL эндемичный район страны). Клиническими проявлениями PKDL являются макулярные/папулезные/узелковые/смешанные поражения. Дети и подростки с PKDL в остальном клинически здоровы, но эти пациенты продолжают быть носителями паразитов в течение многих лет и могут передавать паразитов другим людям через укусы москитов. Таким образом, эти пациенты играют роль межэпидемических резервуаров и могут инициировать новые вспышки ВЛ в ​​обществе. Единственным текущим вариантом лечения является 120 инъекций ССГ (по одной инъекции в день в течение 20 дней подряд в месяц в течение 6 мес). Инъекции очень болезненны и связаны с рисками, включая внезапную сердечную недостаточность из-за сердечных аритмий и смерть. Таким образом, пациенты с ПКДЛ обычно не обращаются за лечением, а приверженность лечению очень низкая, когда они получают лечение с помощью SSG. Таким образом, срочно необходимо безопасное и эффективное лечение, которое может обеспечить лучшее соблюдение режима лечения. Недавние исследования в Индии показали, что 12-недельное лечение MF взрослых пациентов с PKDL эффективно (94%) и безопасно. Однако в исследовании сообщалось только о 24 случаях ПКДЛ у взрослых. Аналогичные результаты наблюдались у взрослых пациентов с PKDL в Непале. Нет информации о безопасности и эффективности 12-недельного лечения МФ детей с ПКДЛ и о фармакокинетике МФ у этих детей. Установлено, что экспозиция МФ у детей с ВЛ была меньше при пероральном приеме МФ в обычной дозе 2,5 мг/кг/сут, поэтому в настоящее время специалистами рекомендуется аллометрическое дозирование МФ. Поэтому срочно необходимо исследование эффективности и безопасности аллометрической суточной дозы MF в течение 12 недель для лечения PKDL у детей.

Факторы риска PKDL плохо изучены. Обнаружено, что более молодой возраст пациентов с ВЛ и генетическая предрасположенность к ПКДЛ способствуют развитию ПКДЛ. Воздействие мышьяка через питьевую воду и белково-энергетическая недостаточность являются проблемой общественного здравоохранения в Бангладеш. Дефицит как мышьяка, так и витамина Е и других питательных веществ может напрямую или в комбинации способствовать развитию PKDL, поскольку они подавляют врожденный и адаптивный иммунитет к инфекциям.

Гипотезы и цели:

1. Пероральное лечение милтефозином у детей с ПКДЛ в аллометрической суточной дозе в течение 12 недель безопасно с уровнем излечения ≥95%; 2. Развитие PKDL у детей и подростков генетически предрасположено и связано с полиморфизмом генов IL-10 и IFN-gamma, обуславливающим высокий уровень IL-10 в сыворотке крови и низкий уровень IFN-gamma в сыворотке крови; 3. Факторы питания и окружающей среды, такие как низкий уровень витамина Е в сыворотке и воздействие мышьяка, связаны с PKDL.

Дизайн исследования:

Исследование включает перекрестный опрос пациентов с подозрением на ПКДЛ среди детей, получавших лечение по поводу ВЛ в ​​прошлом, после чего следует открытое клиническое исследование с MF с последующим наблюдением в течение 12 месяцев после лечения и одновременное исследование случай-контроль факторов риска ПКДЛ. Паразитологически подтвержденные (демонстрация паразита в образцах кожи с помощью микроскопии и/кПЦР) дети с PKDL станут субъектами открытого клинического исследования перорального милтефозина (MF) в аллометрической суточной дозе. В компоненте исследования «случай-контроль» дети с подтвержденной PKDL будут случаями. Дети, лечившиеся от ВЛ в ​​прошлом и в настоящее время не имеющие поражений кожи, будут контрольной группой и будут сопоставлены со случаями по географическому району, возрасту, полу и времени лечения ВЛ. Критерии включения: ребенок, лечившийся от ВЛ в ​​прошлом, в возрасте старше 2 лет и моложе 18 лет, любого пола, соответствует определению случая PKDL случай/контроль, согласие родителей/опекунов на участие ребенка в исследовании. . Критериями исключения являются: несоответствие всем критериям включения для случая/контроля, с грибковой инфекцией кожи/лепрой, без клинических признаков мышьяковистого дерматоза, отрицательный результат экспресс-теста rK39, контрольный ребенок, у которого разовьется PKDL во время последующего наблюдения. Основываясь на ожидаемом уровне излечения 95%, размер выборки из 73 детей с PKDL даст двусторонний 95% доверительный интервал с оценочной точностью 5%. С учетом коэффициента отсева в 10% окончательный размер выборки составляет 80 детей в каждой группе, а общий размер выборки составляет 160 человек. Образцы крови, мочи и волос будут собираться у пациентов до лечения и через 12 месяцев наблюдения, а у контрольной группы — только на исходном уровне. Первичным результатом является безопасность и частота излечения при 12-недельном лечении МФ. Излечение будет определяться исчезновением поражений кожи на ≥90% и отрицательными образцами кожи и крови на тельца LD и ДНК лейшмании через 12 месяцев после лечения. Безопасность будет измеряться частотой нежелательных явлений (НЯ). Мы ожидаем, что транзиторные НЯ, такие как рвота и диарея, возникнут менее чем в 30% случаев, а серьезные нежелательные явления — ни в одном случае.

Потенциальное воздействие:

Если 12-недельное лечение MF в аллометрической суточной дозе будет признано безопасным и эффективным для лечения детей с PKDL, то оно будет расширено в рамках Национальной программы ликвидации ВЛ. С помощью компонента «случай-контроль» мы можем найти фактор риска для PKDL, связанный с питанием / окружающей средой, что поможет разработать профилактическую стратегию против PKDL.