Miltefosiini lapsille, joilla on PKDL

Tausta:

Viskeraalinen leishmaniaasi, joka tunnetaan myös nimellä kala-azar, on laiminlyöty trooppinen sairaus, joka vaikuttaa Bangladeshin, Nepalin, Intian, Etelä-Sudanin, Sudanin ja Brasilian maaseutualueilla asuviin köyhimpiin. Sen vuosittainen ilmaantuvuus on 500 000 uutta tapausta ja 10 %:n kuolleisuus. Vuodesta 2008 lähtien ensimmäinen suun kautta otettava lääke Miltefosine (MF) on otettu käyttöön VL:n hoitoon Bangladeshissa, Intiassa ja Nepalissa osana kansallista VL / Kala-azar (KA) eliminaatioohjelmaa (NKEP) näissä kolmessa maassa. Hoidon kesto on 28 päivää annoksella 100 mg/vrk tai 50 mg/vrk aikuisille, joiden ruumiinpaino on ≥25 kg ja < 25 kg. Lapsille se on ≤ 2 mg/kg/24h. MF:n tehokkuus VL:ssä on 87 %, mutta olemme havainneet, että 15 %:lle niistä kehittyy Post-kala-azar Dermal (PKDL) -leishmaniaasi, jonka vuotuinen ilmaantuvuus on noin 300 tapausta, enimmäkseen Mymensinghin alueella Bangladeshissa (yleisin VL endeeminen alue maassa). PKDL:n kliininen ilmentymä on makulaarinen/papulaarinen/kyhmymäinen/sekaleesiot. Lapset ja nuoret, joilla on PKDL, ovat muuten kliinisesti terveitä, mutta nämä potilaat jatkavat loisten kantamista vuosia ja voivat välittää loisia muille hiekkakärpäsen pureman kautta. Tällä tavalla nämä potilaat toimivat epidemioiden välisinä säiliöinä ja voivat käynnistää uusia VL-epidemiaa yhteisössä. Ainoa nykyinen hoitovaihtoehto on 120 injektiota SSG:llä (yksi injektio päivässä 20 peräkkäisenä päivänä kuukaudessa 6 kuukauden ajan). Injektiot ovat erittäin tuskallisia ja niihin liittyy riskejä, kuten äkillinen sydämen vajaatoiminta sydämen rytmihäiriöistä ja kuolemasta. Siksi PKDL-potilaat eivät yleensä hakeudu hoitoon ja suostumus on erittäin alhainen, kun he saavat SSG-hoitoa. Siksi tarvitaan kiireesti turvallista ja tehokasta hoitoa, jolla voidaan varmistaa parempi noudattaminen. Viimeaikaiset tutkimukset Intiassa osoittivat, että aikuisten PKDL-potilaiden 12 viikon MF-hoito on tehokasta (94 %) ja turvallista. Tutkimus raportoi kuitenkin vain 24 aikuisen PKDL-tapausta. Samanlaisia ​​tuloksia on havaittu aikuisilla PKDL-potilailla Nepalissa. Ei ole tietoa PKDL:ää sairastavien lasten 12 viikon MF-hoidon turvallisuudesta ja tehosta eikä MF:n farmakokinetiikasta näillä lapsilla. On osoitettu, että VL-lasten altistuminen MF:lle oli pienempi oraaliselle MF:lle tavanomaisella annoksella 2,5 mg/kg/vrk, joten asiantuntijat suosittelevat nyt MF:n allometristä annostelua. Siksi tarvitaan kiireesti tutkimus MF:n allometrisen päivittäisen annoksen tehosta ja turvallisuudesta 12 viikon ajan lasten PKDL:n hoidossa.

PKDL:n riskitekijöitä on tutkittu huonosti. VL-potilaiden nuoremman iän ja geneettisen alttiuden PKDL:lle on havaittu vaikuttavan PKDL:ään. Altistuminen arseenille juomaveden kautta ja proteiinienergian aliravitsemus ovat kansanterveysongelma Bangladeshissa. Sekä arseenin että E-vitamiinin ja muiden ravintoaineiden puutos voi vaikuttaa PKDL:ään suoraan tai yhdessä, koska ne estävät synnynnäistä ja mukautuvaa immuniteettia infektioita vastaan.

Hypoteesi(t) ja tavoitteet:

1. Suun kautta annettava miltefosiinihoito lapsille, joilla on PKDL allometrisellä päiväannoksella 12 viikon ajan, on turvallista, kun hoitoaste on ≥95 %; 2. PKDL:n kehittyminen lapsilla ja nuorilla on geneettisesti altis ja liittyy IL-10 & IFN-gamma-geenin polymorfismiin, mikä aiheuttaa korkean seerumin IL-10:n ja alhaisen seerumin gamma-IFN-tason; 3. Ravitsemus- ja ympäristötekijät, kuten alhainen seerumin E-vitamiini- ja arseenialtistus, liittyvät PKDL:ään.

Opintojen suunnittelu:

Tutkimus sisältää poikkileikkaustutkimuksen epäillyistä PKDL-potilaista aiemmin VL:tä hoidettujen lasten keskuudessa, jota seurasi avoin kliininen tutkimus MF:llä 12 kuukauden seurannalla hoidon jälkeen ja samanaikainen tapauskontrollitutkimus PKDL:n riskitekijöistä. Parasitologisesti varmistettu (parasiitin osoittaminen ihonäytteissä mikroskopialla ja/qPCR:llä) PKDL-lapsille tehdään avoin kliininen tutkimus, jossa käytetään oraalista miltefosiinia (MF) allometrisellä päiväannoksella. Tutkimuksen tapausvertailuosassa vahvistetut PKDL-lapset ovat tapauksia. Lapset, joita on hoidettu VL:n takia aiemmin ja joilla ei ole tällä hetkellä ihovaurioita, ovat kontrolleja, ja heidät verrataan tapauksiin maantieteellisen alueen, iän, sukupuolen ja VL-hoidon ajan mukaan. Sisällyttämiskriteerit ovat: lapsi, joka on aiemmin hoidettu VL:n vuoksi, yli 2-vuotias ja alle 18-vuotias, kumpi tahansa sukupuoli, täyttää tapausmääritelmän PKDL-tapaukseksi / kontrolliksi, vanhempien / huoltajan suostumus lapsen osallistumiseen tutkimukseen . Poissulkemiskriteerit ovat: eivät täytä kaikkia sisällyttämiskriteerejä tapaukselle/kontrollille, ihon sieni-infektio / spitaali, ei kliinistä näyttöä arseenidermatoosista, negatiivinen rK39-pikatestille, kontrollilapsi, jolle kehittyy PKDL seurannan aikana. Odotetun 95 %:n paranemisasteen perusteella 73 PKDL-lapsen otoskoko tuottaisi kaksipuolisen 95 %:n luottamusvälin arviolta 5 %:n tarkkuudella. Kun otetaan huomioon 10 prosentin poistumisaste, lopullinen otoskoko on 80 lasta kussakin ryhmässä ja kokonaisotoskoko on 160. Veri-, virtsa- ja hiusnäytteitä kerätään tapauksista ennen hoitoa ja 12 kuukauden seurannan jälkeen ja verrokeista vain lähtötilanteessa. Ensisijainen tulos on 12 viikon MF-hoidon turvallisuus ja paranemisnopeus. Paraneminen määritellään ihovaurioiden häviämisenä ≥90 % ja iho- ja verinäytteiden perusteella, jotka ovat negatiivisia LD-kappaleiden ja leishmania-DNA:n suhteen 12 kuukauden kuluttua hoidon jälkeen. Turvallisuutta mitataan haittatapahtumien esiintymistiheydellä (AE). Odotamme ohimeneviä haittavaikutuksia, kuten oksentelua ja ripulia, alle 30 prosentilla ja vakavia haittavaikutuksia ei missään.

Mahdollinen vaikutus:

Jos 12 viikon MF-hoito allometrisellä päiväannoksella todetaan turvalliseksi ja tehokkaaksi PKDL-lasten hoidossa, sitä laajennetaan kansallisen VL-eliminaatioohjelman kautta. Tapauskontrollikomponentin kautta voimme löytää PKDL:n ravitsemukselliset/ympäristöriskitekijät, jotka auttavat suunnittelemaan PKDL:n ehkäisevää strategiaa.