Miltefosin til børn med PKDL

Baggrund:

Visceral leishmaniasis også kendt som kala-azar er en overset tropisk sygdom, der rammer de fattigste af de fattige, der bor i landdistrikterne i Bangladesh, Nepal, Indien, Sydsudan, Sudan og Brasilien med en årlig forekomst på 500.000 nye tilfælde med 10 % dødelighed. Siden 2008 er det første orale lægemiddel Miltefosine (MF) blevet introduceret til behandling af VL i Bangladesh, Indien og Nepal som en del af det nationale VL / Kala-azar (KA) Elimination Program (NKEP) i disse tre lande. Behandlingsvarigheden er 28 dage ved en dosis på 100 mg/dag eller 50 mg/dag for voksne med henholdsvis kropsvægt ≥25 KG og < 25 Kg. For børn er det ≤ 2 mg/kg/24 timer. Effektiviteten af ​​MF for VL er 87 %, men vi har observeret, at 15 % af dem udvikler Post-kala-azar Dermal (PKDL) Leishmaniasis med en årlig forekomst på omkring 300 tilfælde, for det meste i Mymensingh-distriktet i Bangladesh (det mest VL). endemisk distrikt i landet). Den kliniske manifestation af PKDL er makulære/papulære/nodulære/blandede læsioner. Børn og unge med PKDL er ellers klinisk raske, men disse patienter fortsætter med at bære parasitterne i årevis og kan overføre parasitterne til andre gennem sandfluebid. På denne måde spiller disse patienter en rolle som inter-epidemiiske reservoirer og kan initiere nye udbrud af VL i samfundet. Den eneste aktuelle behandlingsmulighed er 120 injektioner med SSG (én injektion om dagen i 20 på hinanden følgende dage om en måned i 6 måneder). Injektioner er meget smertefulde og forbundet med risici, herunder pludselig hjertesvigt fra hjertearytmier og død. Derfor søger PKDL-patienter normalt ikke behandling, og compliancen er meget lav, når de tager behandling med SSG. Der er således et presserende behov for en sikker og effektiv behandling, som kan sikre bedre compliance. Nylige undersøgelser i Indien viste, at 12 ugers behandling med MF af voksne PKDL-patienter er effektiv (94%) og sikker. Imidlertid rapporterede undersøgelsen kun 24 voksne PKDL-tilfælde. Lignende resultater er observeret med voksne PKDL-patienter i Nepal. Der er ingen information om sikkerheden og effekten af ​​12 ugers MF-behandling af børn med PKDL og om farmakokinetikken af ​​MF blandt disse børn. Det er fastslået, at eksponering for MF hos VL-børn var mindre for oral MF ved konventionel dosis på 2,5 mg/kg/dag, derfor anbefales allometrisk dosering af MF nu af eksperter. En undersøgelse er derfor påtrængende nødvendig for effektivitet og sikkerhed af allometrisk daglig dosis af MF i 12 uger til behandling af PKDL hos børn.

Risikofaktorer for PKDL er dårligt undersøgt. VL-patienters yngre alder og genetisk modtagelighed for PKDL har vist sig at bidrage til PKDL. Eksponering for arsen gennem drikkevand og protein-energi underernæring er et folkesundhedsproblem i Bangladesh. Mangel på både arsen og vitamin E og andre næringsstoffer kan bidrage til PKDL direkte eller i kombination, fordi de hæmmer medfødt og adaptiv immunitet over for infektioner.

Hypoteser og mål:

1. Oral behandling med Miltefosin til børn med PKDL ved allometrisk daglig dosis i 12 uger er sikker med en helbredelsesrate på ≥95 %; 2. Udvikling af PKDL hos børn og unge er genetisk disponeret og er forbundet med IL-10 & IFN-gamma-genpolymorfi, hvilket forårsager højt serumniveau af IL-10 og lavt serumniveau af IFN-gamma; 3. Ernærings- og miljøfaktorer såsom lav serum-vitamin E og arseneksponering er forbundet med PKDL.

Studere design:

Studiet omfatter en tværsnitsundersøgelse for mistænkte PKDL-patienter blandt børn, der tidligere har været behandlet for VL, efterfulgt af et åbent klinisk forsøg med MF med 12 måneders opfølgning efter behandling og et samtidig case-kontrolstudie for PKDL-risikofaktorer. Parasitologisk bekræftet (påvisning af parasitter i hudprøver ved mikroskopi og/qPCR) PKDL-børn vil være genstand for det åbne kliniske forsøg med oral Miltefosin (MF) i allometrisk daglig dosis. I undersøgelsens case-kontrol-komponent vil bekræftede PKDL-børn være tilfælde. Børn behandlet for VL i fortiden og i øjeblikket uden hudlæsioner vil være kontrollerne og vil blive matchet med tilfælde efter geografisk område, alder, køn og tidspunkt for VL-behandling. Inklusionskriterier er: et barn behandlet for VL tidligere, i alderen over 2 år og under 18 år, begge køn, opfylder casedefinitionen som PKDL-tilfælde/kontrol, forældre/værges samtykke til barnets deltagelse i undersøgelsen . Eksklusionskriterier er: opfylder ikke alle inklusionskriterier for et tilfælde/kontrol, med hudsvampeinfektion/spedalskhed, uden klinisk evidens for arsen dermatose, negativ for rK39 hurtigtest, kontrolbarn, som vil udvikle PKDL under opfølgning. Baseret på forventet helbredelsesrate på 95 % ville en stikprøvestørrelse på 73 PKDL-børn producere et tosidet 95 % konfidensinterval med en estimeret præcision på 5 %. Hvis der tages højde for en nedslidningsrate på 10 %, er den endelige stikprøvestørrelse 80 børn i hver gruppe, og den samlede stikprøvestørrelse er 160. Blod-, urin- og hårprøver vil blive indsamlet fra tilfælde før behandling og efter 12 måneders opfølgning og fra kontroller kun ved baseline. Det primære resultat er sikkerhed og helbredelseshastighed på 12 ugers behandling med MF. Helbredelse vil blive defineret ved opløsning af hudlæsioner med ≥90 % og hud- og blodprøver negative for LD-legemer og leishmania-DNA 12 måneder efter behandling. Sikkerheden vil blive målt ved hyppigheden af ​​uønskede hændelser (AE'er). Vi forventer forbigående bivirkninger som opkastning og diarré hos mindre end 30 % og alvorlige bivirkninger hos ingen.

Potentiel påvirkning:

Hvis 12 ugers behandling med MF ved allometrisk daglig dosis findes sikker og effektiv til behandling hos børn med PKDL, så vil den blive opskaleret gennem det nationale VL-elimineringsprogram. Gennem case-control komponenten kan vi finde ernæringsmæssige / miljømæssige risikofaktorer for PKDL, som vil hjælpe med at designe forebyggende strategi mod PKDL.