Miltefosine voor kinderen met PKDL

Achtergrond:

Viscerale leishmaniasis, ook bekend als kala-azar, is een verwaarloosde tropische ziekte die de allerarmsten treft die leven op het platteland van Bangladesh, Nepal, India, Zuid-Soedan, Soedan en Brazilië met een jaarlijkse incidentie van 500.000 nieuwe gevallen met 10% mortaliteit. Sinds 2008 is het eerste orale geneesmiddel Miltefosine (MF) geïntroduceerd voor de behandeling van VL in Bangladesh, India en Nepal als onderdeel van het National VL / Kala-azar (KA) Elimination Program (NKEP) in deze drie landen. De duur van de behandeling is 28 dagen bij een dosis van 100 mg/dag of 50 mg/dag voor volwassenen met een lichaamsgewicht van respectievelijk ≥ 25 kg en < 25 kg. Voor kinderen is dit ≤ 2 mg/kg/24u. De werkzaamheid van MF voor VL is 87%, maar we hebben vastgesteld dat 15% van hen Post-kala-azar Dermal (PKDL) Leishmaniasis ontwikkelt met een jaarlijkse incidentie van ongeveer 300 gevallen, voornamelijk in het Mymensingh-district van Bangladesh (het meest VL-district). endemisch district in het land). De klinische manifestatie van PKDL is maculaire/papulaire/nodulaire/gemengde laesies. Kinderen en adolescenten met PKDL zijn verder klinisch gezond, maar deze patiënten blijven de parasieten jarenlang bij zich dragen en kunnen de parasieten via een zandvliegbeet op anderen overdragen. Op deze manier spelen deze patiënten een rol als inter-epidemische reservoirs en kunnen ze nieuwe uitbraken van VL in de gemeenschap initiëren. De enige huidige behandelingsoptie is 120 injecties met SSG (één injectie per dag gedurende 20 opeenvolgende dagen in een maand gedurende 6 maanden). Injecties zijn zeer pijnlijk en gaan gepaard met risico's, waaronder plotseling hartfalen door hartritmestoornissen en overlijden. Daarom zoeken PKDL-patiënten meestal geen behandeling en is de therapietrouw erg laag wanneer ze een behandeling met SSG ondergaan. Er is dus dringend behoefte aan een veilige en effectieve behandeling die kan zorgen voor een betere therapietrouw. Recente onderzoeken in India toonden aan dat 12 weken behandeling met MF van volwassen PKDL-patiënten effectief (94%) en veilig is. De studie rapporteerde echter slechts 24 volwassen PKDL-gevallen. Soortgelijke resultaten zijn waargenomen bij volwassen PKDL-patiënten in Nepal. Er is geen informatie over de veiligheid en werkzaamheid van 12 weken MF-behandeling van kinderen met PKDL en over de farmacokinetiek van MF bij deze kinderen. Het is vastgesteld dat blootstelling aan MF bij VL-kinderen minder was dan orale MF bij een conventionele dosis van 2,5 mg/kg/dag, dus allometrische dosering van MF wordt nu aanbevolen door experts. Er is daarom dringend een onderzoek nodig naar de werkzaamheid en veiligheid van een allometrische dagelijkse dosis MF gedurende 12 weken voor de behandeling van PKDL bij kinderen.

Risicofactoren voor PKDL zijn slecht onderzocht. De jongere leeftijd van VL-patiënten en genetische gevoeligheid voor PKDL blijken bij te dragen aan PKDL. Blootstelling aan arseen via drinkwater en eiwit-energie ondervoeding vormen een probleem voor de volksgezondheid in Bangladesh. Zowel arseen als vitamine E en een tekort aan andere voedingsstoffen kunnen direct of in combinatie bijdragen aan PKDL, omdat ze de aangeboren en adaptieve immuniteit tegen infecties remmen.

Hypothese(s) en doelstellingen:

1. Orale behandeling met Miltefosine bij kinderen met PKDL in een allometrische dagelijkse dosis gedurende 12 weken is veilig met een genezingspercentage van ≥95%; 2. De ontwikkeling van PKDL bij kinderen en adolescenten is genetisch gepredisponeerd en wordt geassocieerd met IL-10 & IFN-gamma-genpolymorfisme dat een hoge serumspiegel van IL-10 en een lage serumspiegel van IFN-gamma veroorzaakt; 3. Voedings- en omgevingsfactoren zoals lage serum vitamine E & arseenblootstelling worden in verband gebracht met PKDL.

Studie opzet:

De studie omvat een cross-sectionele enquête voor vermoedelijke PKDL-patiënten onder kinderen die in het verleden voor VL zijn behandeld, gevolgd door een open klinische studie met MF met 12 maanden follow-up na behandeling en een gelijktijdige case-control studie voor PKDL-risicofactoren. Parasitologisch bevestigd (demonstratie van parasiet in huidmonsters door microscopie en / qPCR) PKDL-kinderen zullen onderwerp zijn van de open klinische studie met orale Miltefosine (MF) in een allometrische dagelijkse dosis. In de patiënt-controlecomponent van het onderzoek zullen bevestigde PKDL-kinderen gevallen zijn. Kinderen die in het verleden voor VL zijn behandeld en momenteel geen huidlaesies hebben, zullen de controles zijn en zullen worden gekoppeld aan gevallen per geografisch gebied, leeftijd, geslacht en tijdstip van VL-behandeling. Inclusiecriteria zijn: een kind dat in het verleden is behandeld voor VL, ouder is dan 2 jaar en jonger dan 18 jaar, beide geslachten, voldoet aan de casusdefinitie als PKDL-geval/controle, toestemming van ouders/voogd voor deelname van het kind aan het onderzoek . Uitsluitingscriteria zijn: niet voldoen aan alle inclusiecriteria voor een casus/controle, met huidschimmelinfectie / lepra, zonder klinisch bewijs voor arseendermatose, negatief voor rK39 sneltest, controlekind dat tijdens de follow-up PKDL zal ontwikkelen. Op basis van het verwachte genezingspercentage van 95% zou een steekproefomvang van 73 PKDL-kinderen een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval van 95% opleveren met een geschatte nauwkeurigheid van 5%. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10%, is de uiteindelijke steekproefomvang 80 kinderen in elke groep en de totale steekproefomvang 160. Bloed-, urine- en haarmonsters zullen vóór de behandeling en na 12 maanden follow-up worden verzameld van gevallen, en alleen van controles bij baseline. Primaire uitkomst is veiligheid en genezingspercentage van 12 weken behandeling met MF. Genezing zal worden bepaald door het verdwijnen van huidlaesies met ≥90% en huid- en bloedmonsters die 12 maanden na de behandeling negatief zijn voor LD-lichaampjes en leishmania-DNA. De veiligheid wordt gemeten aan de hand van de frequentie van ongewenste voorvallen (AE's). We verwachten voorbijgaande bijwerkingen zoals braken en diarree bij minder dan 30% en ernstige bijwerkingen bij geen enkele.

Potentiële impact:

Als een behandeling van 12 weken met MF bij een allometrische dagelijkse dosis veilig en effectief wordt bevonden voor de behandeling van kinderen met PKDL, dan zal deze worden opgeschaald via het National VL Elimination Program. Via de case-control-component kunnen we een voedings- / omgevingsrisicofactor voor PKDL vinden die zal helpen bij het ontwerpen van een preventieve strategie tegen PKDL.